0030 н-Холинолитики (миорелаксанты)

Кураре и курареподобные препараты применяют в медицине для расслабления скелетной мускулатуры, главным образом при хирургических операциях. Действие этих препаратов связано с их специфическим влиянием на холинорецепторы в области окончаний двигательных нервов.

Основным эффектом этой группы фармакологических средств является расслабление скелетных мышц в результате блокирующего влияния веществ на нервно-мышечную передачу. Первоначально такие свойства были обнаружены у кураре, поэтому вещества этой группы называют курареподобными средствами.

Кураре представляет собой смесь сгущенных экстрактов из южноамериканских растений видов Strychnos (S. toxifera и др.) и Chondodendron (Ch. tomentosum, Ch. Platyphyllum и др.), произрастающих в Южной Америке. В течение многих столетий кураре использовали в качестве стрельного яда. Ранение отравленной стрелой вызывает обездвижение животного или смерть в результате асфиксии, обусловленной прекращением сокращений дыхательной мускулатуры.

История исследования мышечных релаксантов насчитывает около 250 лет. Первая экспериментальная работа, посвященная кураре, принадлежит французскому исследователю Condimine (1745 г.). В 1781 г. итальянский исследователь Fontana отметил, что кураре не оказывает непосредственного влияния на нервы, но устраняет возбудимость поперечнополосатой мускулатуры. В середине 19 века было установлено, что вызываемое при помощи кураре обездвижение зависит от прекра­щения передачи возбуждения с двигательных нер­вов на мышцы (Клод Бернар, Е.В. Пеликан). В 1935 г. было установлено, что основное дей­ствующее вещество «трубочного» кураре и Chondodendron tomentosum — алкалоид d-тубокурарин. Кроме того, известен ряд и других курареподобных препаратов — синтетических, полусинтетических и полученных из растений. Все они блокируют передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы. В качестве мышечных релаксантов применяют также синтетические соединения, алкалоиды и их производные. Научно обоснованное клиническое применение мышечных релаксантов в медицине в качестве средства, расслабляющего скелетную мускулатуру во время анестезии при оперативных вмешательствах, началось в 1942 г., когда H.R. Griffith и G.E. Johnson впервые использовали тубокурарин при выполнении аппендэктомии.

Значение миорелаксантов в комплексе современной анестезии обусловлено возможностью ведения наркоза на поверхностном уровне, появлением условий для применения ИВЛ, формированием прогрессивной концепции многокомпонентности анестезии. Расслабление скелетных мышц, достигаемое с помощью миорелаксантов, составляет один из основных компонентов комбинированной анестезии.

По химическому строению большинство курареподобных средств относится к четвертичным аммониевым соединениям (d-тубокурарин, диплацин, суксаметоний), имеющим два катионных центра (положительно заряженные атомы азота). Курареподобная активность зависит от концентрации заряда в катионных центрах, характера экранирующих их радикалов, расстояния между атомами азота, а также от строения центральной части молекулы. За счет катионных центров осуществляется полярное взаимодействие веществ с анионными структурами н-холинорецепторов. Кроме того, определенную роль играют неполярные связи. Считают, что расстояние между катионными центрами отражает удаленность друг от друга анионных структур н-холинорецепторов. Для большинства курареподобных средств оптимальным является расстояние между атомами азота 1,4–1,5 нм. Известны препараты с иным расстоянием меду катионными центрами, что, возможно, объясняется неодинаковыми расстояниями между анионными центрами н-холинорецепторов.

Курареподобной активностью также могут обладать третичные амины. Из растений разных видов живокости (Delphirium), сем. лютиковых (Ranunculaceae) выделены алкалоиды (кондельфин, метилликаконитин и др.), являющиеся третичными основаниями, но обладающие выраженными курареподобными свойствами.

Недеполяризующие мышечные релаксанты

Недеполяризующие (антидеполяризующие) мышечные релаксанты имеют высокое сродство к н‑холинорецепторам концевой пластинки нервно-мышечного синапса и конкурируют с ацетилхолином за эти рецепторы (ЛС, действующие по такому принципу, называют конкурентными; имеются также курареподобные средства и неконкурентного типа), препятствуя деполяризующему влиянию ацетилхолина. При этом постсинаптическая мембрана теряет способность деполяризоваться (поэтому указанные препараты называют недеполяризующими), а мышца — сокращаться. Прекращение блокады нервно-мышечной передачи, вызванной этими миорелаксантами, может быть осуществлено антихолинэстеразными средствами (АХЭС) обратимого действия (неостигмин и др.), вызывающими накопление ацетилхолина в синаптической щели. Недеполяризующие миорелаксанты по химической структуре могут быть разделены на две большие группы: бензилизохинолины (атракурий, мивакурий*, цисатракурий и др.) и аминостероиды (пипекуроний и др.).

Недеполяризующие мышечные релаксанты начинают действовать медленнее, чем суксаметоний (см. Деполяризующие мышечные релаксанты), а по длительности вызываемого ими блока их можно подразделить на препараты короткого (15–30 мин), средней продолжительности (30–40 мин) и длительного (60–120 мин) действия, хотя это разделение условно (продолжительность действия зависит от дозы и других факторов). В медицинской практике более широко используют препараты средней продолжительности и короткого действия (мивакурий*, атракурий, цисатракурий и др.), чем длительного (пипекуроний).

Недеполяризующие миорелаксанты не вызывают утрату сознания, седативного, амнестического и обезболивающего эффектов (поэтому их надо вводить только при общей анестезии и выключении сознания) и не провоцируют развитие злокачественной гипертермии (в отличие от суксаметония).

Побочные эффекты. Бензилизохинолины, за исключением цисатракурия, способствуют высвобождению гистамина. В связи с этим их введение может быть причиной покраснения кожи, артериальной гипотензии, тахикардии, бронхоспазма и (редко) других анафилактоидных реакций. По степени высвобождения гистамина препараты можно расположить в следующем порядке: метокурин> атракурий≥ мивакурий*. Способность высвобождать гистамин отсутствует у аминостероидов, но некоторые из них оказывают ваголитическое действие в отношении сердца (тахикардия).

* В настоящее время не зарегистрирован в РФ.

Предостережения. Гиперчувствительность. Действие недеполяризующих средств удлиняется и/или усиливается при миастении, гипотермии, гипокалиемии, гипокальциемии, ацидозе, совместном использовании с антибиотиками (аминогликозиды, полимиксины, тетрациклины и др.), парообразующими анестетиками (галотан, энфлуран, изофлуран), антиаритмические средства (лидокаин и др.), поэтому дозы миорелаксантов в этих случаях должны быть уменьшены. Пациентам с ожогами могут потребоваться в более высоких дозах из-за устойчивости к миопаралитическому действию. В связи с низкой активностью холинэстеразы плазмы у этих больных целесообразно использовать мивакурий (он гидролизуется указанным ферментом) в режиме титрования. Однако он способен вызвать внезапную остановку кровообращения, особенно у пациентов с гиперкалиемией. В этой связи его применение в большинстве промышленно развитых стран не рекомендовано, даже для интубации трахеи.

Атракурия безилат (atracurium besilate)

Высокоселективный миорелаксант (смесь 10 стереоизомеров) средней продолжительности действия. В организме подвергается эфирному гидролизу при участии неспецифических эстераз плазмы и спонтанному неферментативному химическому разрушению (элиминация Хоффманна). Поэтому продолжительность его действия не зависит от функционального состояния почек и печени, показан больным с почечной недостаточностью или печеночной недостаточностью.

Побочные эффекты, предостережения. См. выше.

Дозы и применение. Для проведения интубации трахеи взрослым и детям старше 1 мес вводят в/в болюсно 300–600 мкг/кг, далее дробно по 100–200 мкг/кг. У новорожденных в первые 3 дня жизни первый в/в болюс ≤300 мкг/кг. Вместо дробного введения можно проводить в/в инфузию со скоростью 5–10 мкг/кг/мин или 300–600 мкг/кг/ч. Дозы уменьшают на 20% при использовании галотана, на 30% — энфлурана, изофлурана или севофлурана.

Цисатракурия безилат (cisatracurium besilate)

Один из изомеров атракурия; имеет большую миопаралитическую активность (в 3–4 раза), чем атракурий, и несколько превосходит его по продолжительности действия. Обладает всеми преимуществами атракурия (элиминация и др.), но при этом не способствует высвобождению гистамина и не влияет на ССС (сердечно-сосудистую систему).

Побочные эффекты, предостережения. См. выше. Не рекомендован детям до 2 лет.

Дозы и применение. Для интубации трахеи в/в болюсно взрослым 150 мкг/кг, затем (если потребуется) по 30 мкг/кг каждые 20 мин. НД (начальная доза) у детей старше 2 лет составляет 100 мкг/кг в/в, ПД (поддерживающая доза) — 20 мкг/кг (каждые 9 мин). У взрослых и детей старше 2 лет начальная скорость в/в инфузии составляет 3 мкг/кг/мин, а затем после стабилизации миорелаксации скорость уменьшают до 1–2 мкг/кг/мин. Дозы снижают на 20% при использовании галотана, на 30% (при болюсном введении) и 40% (при в/в инфузии) — энфлурана, изофлурана или севофлурана.

Пипекурония бромид (pipecuronium bromide) [I]

Миорелаксант длительного действия, более мощный аналог панкурония бромида. В отличие от последнего не обладает ваголитической и симпатомиметической активностью и в обычных дозах существенно не влияет на ССС.

Побочные эффекты, предостережения. См. выше. Для в/в инфузий не рекомендован.

Дозы и применение. У взрослых НД для интубации составляет 70–80 мкг/ кг в/в болюсно, у детей — 80–90 мкг/кг и у новорожденных — 50–60 мкг/кг, ПД — 10–15 мкг/кг (взрослым) и 27–30 мкг/кг (детям).

Рокурония бромид (rocuronium bromide) [I]

Аналог векурония средней продолжительности действия. Среди недеполяризующих миорелаксантов действует наиболее быстро (60–90 с), поэтому является препаратом выбора для быстрой последовательной индукции. Практически не высвобождает гистамин, но обладает некоторой ваголитической активностью (в высоких дозах). Практически не метаболизируется, выделяется с желчью (в основном) и мочой.

Побочные эффекты, предостережения. См. выше. Применять с осторожностью при печеночной недостаточности и/или почечной недостаточности, ожирении. Новорожденным вводить не рекомендуют.

Дозы и применение. НД для интубации у взрослых и детей старше 1 мес составляет 600 мкг/кг в/в болюсно, ПД — 150 мкг/кг болюсно или 300–600 мкг/кг/ч в виде инфузии.

Сугаммадекс (sugammadex) [I]

Антидот миорелаксантов аминостероидного ряда; представляет собой модифицированный гамма-циклодекстрин, который в плазме крови селективно связывается с аминостероидами (рокуроний и векуроний), образуя устойчивый неактивный комплекс. В результате снижается С_пл (концентрация вещества в плазме крови) миорелаксанта, а затем его количество в нервно-мышечном синапсе и происходит быстрое восстановление нервно-мышечной передачи.

Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью, возраст до 2 лет, тяжелая печеночная недостаточность и/или почечная недостаточность.

Побочные эффекты. Аллергические реакции и др.

Дозы и применение. Доза зависит от степени нервно-мышечной блокады. При интенсивной миоплегии (1–2 ответа на посттетаническую стимуляцию) рекомендуют 4 мг/кг; среднее время полного восстановления 3 мин. Для экстренного восстановления: 16 мг/кг. Детям старше 2 лет: 2 мг/кг.

Деполяризующие мышечные релаксанты

Подобно ацетилхолину, возбуждают н‑холинорецепторы концевой пластинки нервно-мышечного синапса, вызывая деполяризацию постсинаптической мембраны. Однако в отличие от ацетилхолина, который очень быстро гидролизуется ацетилхолинэстеразой, они ею практически не разрушаются, поэтому дают стойкую деполяризацию: после кратковременного сокращения мышца расслабляется, причем н‑холинорецепторы концевой пластинки теряют чувствительность к ацетилхолину. В отличие от недеполяризующих миорелаксантов действие деполяризующих средств не может быть прервано, пока не произойдет их удаление из синапса в кровь, где они быстро гидролизуются холинэстеразой плазмы. АХЭС (антихолинэстеразные средства) усиливают нервно-мышечный блок и увеличивают его продолжительность.

Суксаметоний (Suxamethonium) [I]

Миорелаксант наиболее быстрого (30–60 с) и короткого действия, позволяющий провести интубацию трахеи в течение 1 мин. Длительность его миопаралитического действия составляет обычно 2–6 мин. Для пролонгации действия препарат вводят повторно. Его обычно применяют только после введения больного в анестезию. Введение сопровождается выраженными мышечными подергиваниями — фасцикуляциями, возникающие при этом микротравмы мышц являются причиной послеоперационной мышечной боли. Фасцикуляции могут быть предотвращены предварительным (перед суксаметонием) введением недеполяризующего релаксанта в малой (1/4 миопаралитической) дозе (прекураризация).

Противопоказания. Гиперчувствительность, семейная злокачественная гипертермия, низкая активность холинэстеразы плазмы, гиперкалиемия, глаукома, проникающие ранения глаза, грудной возраст. У детей старше 1 года не рекомендован при внеплановых операциях.

Побочные эффекты. Возможны послеоперационная мышечная боль, миоглобинемия, аритмия, АГ   или артериальная гипотензия, бронхоспазм, повышение ВГД и ВЧД, тахикардия, продленное апноэ, гиперкалиемия, гипертермия и др. У детей после 1‑го введения (а у взрослых после повторного) может развиваться брадикардия.

Предостережения. Беременность, заболевания ССС, органов дыхания, нервно-мышечные заболевания, повышенное ВГД, кахексия. В высоких дозах или при повторном введении может вызывать двойной блок, когда после деполяризующего действия развивается антидеполяризующее. Больные миастенией (у них снижено число функционирующих н‑холинорецепторов) относительно устойчивы к действию ЛС (лекарственных средств), но в связи с развитием двойного блока восстановление нервно-мышечной проводимости замедляется. У лиц с атипичной холинэстеразой плазмы и пациентов с приобретенной недостаточностью этого фермента (при беременности, заболеваниях печени, анемии и др.) возможно увеличение продолжительности нервно-мышечного блока в 2–3 раза. В указанных случаях и при передозировке необходимы: проведение ИВЛ, переливание свежей крови (высокая активность холинэстеразы плазмы) и коррекция электролитных нарушений. Способен вызвать внезапную остановку кровообращения, особенно у пациентов с гиперкалиемией. В связи с этим применение в ряде стран не рекомендовано, даже для интубации трахеи.

Дозы и применение. Взрослым для интубации трахеи вводят в/в болюсно в среднем 1 мг/кг, а после прекураризации — 1,5–2 мг/кг. Поддерживающая доза 0,3 мг/кг, максимальная доза 500 мг/ч. Детям от 1 года до 12 лет — 1–2 мг/кг в/в или до 4 мг/кг в/м (≤150 мг).

Источники информации

• Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск XVIII. — М.: Видокс, 2017.
• Материалы, подготовленные специалистами РЛС^®.

• Миорелаксант центрального действия
• Недеполяризующий миорелаксант периферического действия
• Миорелаксант недеполяризующий периферического действия

Азотсодержащее органическое соединение природного (преимущественно растительного) происхождения, обладающее свойствами оснований и высокой физиологической активностью.

Средство, блокирующее преимущественно Н-холинорецепторы.

Ингибиторы (ацетил)холинэстеразы; вещества, обратимо или необратимо блокирующие (ацетил)холинэстеразу синапсов и псевдохолинэстеразу (бутирилхолинэстеразу) плазмы крови, вызывая накопление ацетилхолина, усиливая и пролонгируя его действие, в первую очередь на м-, а затем и н-холинорецепторы.

Миопаралитический яд; смесь сгущённых экстрактов из корней и молодых ростков южноамериканских деревьев Strýchnos toxiféra и Chondodéndron tomentósum.

См. Лекарственное вещество.

См. Применение лекарственных средств.

См. Транспортная система клеточной мембраны.

См. Фармакодинамическое взаимодействие ЛС.

См. Холиномиметик.

См. Холиномиметик.

См. Антитиреоидные средства.

См. Яд.

См. Миорелаксанты.

Ферменты, расщепляющие сложные соединения холина на холин и кислотные компоненты.

См. Глазные лекарственные формы: ламеллы.

См. Наркоз.

Лекарственные средства, вызывающие расслабление скелетных мышц; конкурентные антагонисты ацетилхолина в отношении Н-холинорецепторов.

См. Холиномиметик: Н-холиномиметик.

Медикаментозная подготовка перед наркозом, имеющая цель облегчить его начало.

См. Наркоз.

Мембранные молекулярные структуры, образованные интегральными (трансмембранными) белками или полипептидами, пронизывающими клеточную мембрану поперёк в виде нескольких петель и образующими в мембране сквозной канал, через который осуществляется транспорт определенных ионов (натрия, калия, хлора, кальция и некоторых других).

Непримиримое противоречие; противоположное действие

Процесс и результат удаления (выведения) лекарственного средства или яда из организма.