Гипосарт Н

Содержание

rxlist.com, 2024.

Комбинация гидрохлоротиазид + кандесартан сочетает в себе АРА II (AT₁-подтип) и диуретик гидрохлоротиазид.

Кандесартан цилексетил (не пептид) представляет собой порошок от белого до почти белого цвета с молекулярной массой 610,67. Он практически нерастворим в воде и умеренно растворим в метаноле. Кандесартан цилексетил представляет собой рацемическую смесь, содержащую один хиральный центр в сложноэфирной группе циклогексилоксикарбонилоксиэтилового эфира. После перорального приема кандесартан цилексетил подвергается гидролизу по сложноэфирной связи с образованием активного ДВ кандесартан, который является ахиральным. Эмпирическая формула — C₃₃H₃₄N₆O₆.

Гидрохлоротиазид представляет собой белый или практически белый кристаллический порошок с молекулярной массой 297,72. Малорастворим в воде, но легко растворим в растворе гидроксида натрия. Эмпирическая формула — C₇H₈ClN₃O₄S₂.

Механизм действия

Ангиотензин II образуется из ангиотензина I в реакции, катализируемой АПФ (кининаза II). Ангиотензин II является основным вазопрессором РААС, эффекты которого включают вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, стимуляцию сердца и почечную реабсорбцию натрия. Кандесартан блокирует вазоконстрикторное и альдостеронсекретирующее действие ангиотензина II, избирательно блокируя связывание ангиотензина II с рецептором АТ₁ во многих тканях, таких как гладкие мышцы сосудов и надпочечники. Таким образом, его действие не зависит от путей синтеза ангиотензина II.

Рецептор АТ₂ также обнаружен во многих тканях, но неизвестно, как АТ₂ связан с сердечно-сосудистым гомеостазом. Кандесартан обладает гораздо большей аффинностью (более чем в 10000 раз) к рецептору АТ₁, чем к АТ₂.

Блокада РААС ингибиторами АПФ, ингибирующими биосинтез ангиотензина II из ангиотензина I, широко применяется при лечении артериальной гипертензии. Ингибиторы АПФ также ингибируют расщепление брадикинина, реакцию, катализируемую АПФ. Поскольку кандесартан не ингибирует АПФ (кининазу II), он не влияет на реакцию на брадикинин. Пока неизвестно, имеет ли это различие клиническое значение. Кандесартан не связывается с другими гормональными рецепторами или ионными каналами, которые, как известно, играют важную роль в регуляции ССС, и не блокирует их.

Блокада рецептора ангиотензина II ингибирует отрицательную регуляторную обратную связь ангиотензина II на секрецию ренина, но возникающее в результате повышение активности ренина плазмы и уровня циркулирующего ангиотензина II не превышает воздействие кандесартана на АД.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Тиазиды влияют на канальцевые механизмы реабсорбции электролитов в почках, непосредственно увеличивая выведение натрия и хлоридов примерно в эквивалентных количествах. Косвенно диуретическое действие гидрохлоротиазида снижает объем плазмы с последующим увеличением активности ренина плазмы, секреции альдостерона, выведения калия с мочой и снижением уровня калия в сыворотке. Связь ренин-альдостерон опосредуется ангиотензином II, поэтому одновременное применение АРА II имеет тенденцию инвертировать потерю калия, обусловленную этими диуретиками.

Механизм антигипертензивного действия тиазидов неизвестен.

Фармакокинетика

Общее

Кандесартан. Кандесартан цилексетил быстро полностью биоактивируется путем гидролиза сложного эфира во время всасывания из ЖКТ до кандесартана, селективного АРА II подтипа AT₁. Кандесартан выводится в основном в неизмененном виде с мочой и калом (с желчью). Он подвергается незначительному метаболизму в печени путем O-деэтилирования до неактивного метаболита. T_1/2 кандесартана составляет примерно 9 ч. После однократного и многократного введения фармакокинетика кандесартана является линейной для пероральных доз кандесартана до 32 мг. Кандесартан и его неактивный метаболит не накапливаются в сыворотке крови при многократном приеме 1 раз/сут.

После введения кандесартана его абсолютная биодоступность составляла примерно 15%. После приема таблетки C_max в сыворотке крови достигается через 3–4 ч. Пища с высоким содержанием жиров не влияет на биодоступность кандесартана после его перорального приема.

Гидрохлоротиазид. При отслеживании уровней ДВ в плазме в течение как минимум 24 ч T_1/2 из плазмы варьировал от 5,6 до 14,8 ч.

Метаболизм и выведение

Кандесартан. Общий плазменный клиренс кандесартана составляет 0,37 мл/мин/кг, почечный клиренс — 0,19 мл/мин/кг. При пероральном приеме кандесартана около 26% дозы выводится с мочой в неизмененном виде. После перорального приема ¹⁴C-меченого кандесартана примерно 33% радиоактивного вещества выводится с мочой и примерно 67% с калом. После в/в введения ¹⁴C-меченого кандесартана примерно 59% радиоактивного вещества выводится с мочой и примерно 36% с калом. Желчевыделение способствует выведению кандесартана.

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид не метаболизируется, но быстро выводится почками. По меньшей мере 61% принятой перорально дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч.

Распределение

Кандесартан. V_d кандесартана составляет 0,13 л/кг. Кандесартан прочно связывается с белками плазмы (>99%) и не проникает в эритроциты. Связывание с белками является постоянным при концентрациях кандесартана в плазме, значительно превышающих диапазон, достигаемый при применении рекомендуемых доз. В исследованиях на крысах было продемонстрировано, что кандесартан плохо проникает через ГЭБ, если вообще проникает. На крысах также было продемонстрировано, что кандесартан проникает через плацентарный барьер и распределяется в тканях плода.

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, не проникает через ГЭБ, выделяется с грудным молоком.

Особые группы пациентов

Дети. Фармакокинетика кандесартана у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Пожилые пациенты. Фармакокинетика кандесартана изучалась у пожилых пациентов (≥65 лет). Концентрация кандесартана в плазме была выше у пожилых (C_max была примерно на 50% выше, а AUC — примерно на 80% выше) по сравнению с более молодыми пациентами, которые получали ту же дозу. Фармакокинетика кандесартана была линейной у пожилых людей, а кандесартан и его неактивный метаболит не накапливались в сыворотке этих пациентов при повторном применении 1 раз/сут. Первоначальная коррекция дозы не требуется.

Пол. Разницы в фармакокинетике кандесартана у мужчин и женщин нет.

Почечная недостаточность. У больных гипертензией с почечной недостаточностью концентрации кандесартана в сыворотке крови были повышены. После повторного приема AUC и C_max увеличивались примерно вдвое у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Фармакокинетика кандесартана у больных артериальной гипертензией, находящихся на гемодиализе, аналогична таковой у больных артериальной гипертензией с тяжелой почечной недостаточностью. Кандесартан не выводится с помощью гемодиализа.

Тиазидные диуретики выводятся почками, конечный T_1/2 составляет 5–15 ч. В исследовании пациентов с нарушением функции почек (средний Cl креатинина 19 мл/мин) T_1/2 гидрохлоротиазида был увеличен до 21 ч.

Безопасность и эффективность комбинации гидрохлоротиазид + кандесартан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) не установлены. Коррекция дозы не требуется у пациентов с легким (Cl креатинина 60–90 мл/мин) или умеренным (Cl креатинина 30–60 мл/мин) нарушением функции почек.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику кандесартана сравнивали у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью с сопоставимыми здоровыми добровольцами после однократного приема кандесартана в дозе 16 мг. AUC кандесартана у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью увеличивалась на 30 и 145% соответственно. C_max кандесартана увеличилась на 56 и 73% соответственно. Фармакокинетика кандесартана при тяжелой печеночной недостаточности не изучалась. Для пациентов с легкой степенью нарушения функции печени коррекция дозы не рекомендуется. Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью не рекомендуется начинать лечение комбинацией гидрохлоротиазид + кандесартан, поскольку не может быть назначена соответствующая начальная доза 8 мг.

Необходим мониторинг пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку незначительные изменения водно-солевого баланса могут спровоцировать печеночную кому.

Фармакодинамика

Кандесартан

Кандесартан дозозависимым образом ингибирует прессорный эффект инфузии ангиотензина II. Через 1 нед приема кандесартана 1 раз/сут в дозе 8 мг прессорный эффект ингибировался примерно на 90% на пике, при этом ингибирование примерно на 50% сохранялось в течение 24 ч.

Концентрации ангиотензина I и ангиотензина II в плазме, а также активность ренина плазмы увеличивались дозозависимым образом после однократного и повторного введения кандесартана здоровым добровольцам и пациентам с гипертензией. Активность АПФ не изменялась у здоровых добровольцев после повторного введения кандесартана. Прием до 16 мг кандесартана 1 раз/сут здоровыми добровольцами не влиял на концентрацию альдостерона в плазме, однако снижение концентрации альдостерона в плазме наблюдалось при назначении 32 мг кандесартана пациентам с гипертензией. Несмотря на влияние кандесартана на секрецию альдостерона, наблюдалось незначительное влияние на уровень калия в сыворотке.

В исследованиях с многократными дозами у пациентов с гипертензией не было выявлено клинически значимых изменений метаболических функций, включая уровни общего Хс, триглицеридов, глюкозы или мочевой кислоты в сыворотке крови. В 12-недельном исследовании у 161 пациента с инсулиннезависимым (типа 2) сахарным диабетом и артериальной гипертензией не наблюдалось изменений уровня HbA_1c.

Гидрохлоротиазид

После перорального приема гидрохлоротиазида диурез начинается в течение 2 ч, достигает максимума примерно через 4 ч и длится примерно 6–12 ч.

Клинические исследования

Комбинация гидрохлоротиазид + кандесартан

Из 12 контролируемых клинических исследований с участием 4588 пациентов 5 были двойными слепыми плацебо-контролируемыми и в них оценивались антигипертензивные эффекты отдельных ДВ по сравнению с комбинацией. В этих 5 исследованиях продолжительностью от 8 до 12 нед было рандомизировано 3037 пациентов с гипертензией. Дозы варьировали от 2 до 32 мг для кандесартана и от 6,25 до 25 мг для гидрохлоротиазида и вводились 1 раз/сут в различных комбинациях.

Комбинация гидрохлоротиазид + кандесартан приводила к плацебо-корректированному снижению сАД и дАД в положении сидя на 14–18/8–11 мм рт. ст. в дозах 16–12,5 и 32–12,5 мг. Комбинация гидрохлоротиазид + кандесартан в дозе 32–25 мг приводила к плацебо-корректированному снижению сАД и дАД в положении сидя на 16–19/9–11 мм рт. ст. Скорректированное по плацебо соотношение минимума и максимума оценивалось в исследовании комбинации гидрохлоротиазид + кандесартан в дозе 32–12,5 мг и составило 88%.

Бóльшая часть антигипертензивного эффекта комбинации гидрохлоротиазид + кандесартан наблюдалась через 1–2 нед, а полный эффект — в течение 4 нед. В долгосрочных исследованиях продолжительностью до 1 года сохранялся эффект снижения АД с помощью комбинации. Антигипертензивный эффект был одинаковым среди пациентов независимо от возраста и пола, а общий ответ на комбинацию был одинаковым у представителей негроидной и других рас. В контролируемых исследованиях при комбинированной терапии не наблюдалось заметных изменений ЧСС.

Комбинация гидрохлоротиазид + кандесартан показана для лечения гипертензии и снижения АД. Снижение АД уменьшает риск летальных и нелетальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества были замечены в контролируемых исследованиях антигипертензивных препаратов, относящихся к широкому спектру фармакологических классов, включая класс, к которому принадлежит данное ДВ. Контролируемых исследований, демонстрирующих снижение риска с помощью комбинации гидрохлоротиазид + кандесартан, не проводилось.

Контроль высокого АД должен быть частью комплексного контроля риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая при необходимости контроль липидов, лечение диабета, антитромботическую терапию, отказ от курения, физические упражнения и ограничение потребления натрия. Многим пациентам может потребоваться более одного препарата для достижения целевого уровня АД.

В рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что многочисленные антигипертензивные препараты из различных фармакологических классов и с разными механизмами действия снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и летальность, и можно сделать вывод, что именно снижение АД, а не какое-то другое фармакологическое свойство препарата в значительной степени ответственно за эти положительные эффекты. Самым значительным и наиболее эффективным положительным эффектом в сердечно-сосудистых исходах было снижение риска инсульта, но также регулярно наблюдалось снижение частоты инфаркта миокарда и летальности, вызванной сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Повышенное сАД или дАД приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска, а увеличение абсолютного риска на 1 мм рт. ст. больше при более высоком АД, поэтому даже умеренное облегчение тяжелой гипертензии может оказать существенный положительный эффект. Снижение относительного риска, обусловленное снижением АД, одинаково между группами пациентов с разным абсолютным риском, поэтому абсолютная эффективность выше у пациентов, которые находятся в группе более высокого не связанного с гипертензией риска (например, у пациентов с диабетом или гиперлипидемией), и ожидается, что у таких пациентов более агрессивное лечения наиболее эффективно для достижения цели по снижению АД.

Некоторые антигипертензивные препараты оказывают меньшее влияние на АД (в качестве монотерапии) у пациентов, относящихся к негроидной расе, и многие антигипертензивные препараты имеют дополнительные одобренные показания и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической болезни почек). Эти соображения могут определять выбор терапии.

Комбинация гидрохлоротиазид + кандесартан с фиксированными дозами не показана для начальной терапии.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Комбинация гидрохлоротиазид + кандесартан противопоказана пациентам с гиперчувствительностью к кандесартану, гидрохлоротиазиду или другим ДВ сульфонамидного происхождения. Противопоказано совместное применение алискирена с комбинацией гидрохлоротиазид + кандесартан у пациентов с диабетом (см. «Меры предосторожности»). Комбинация гидрохлоротиазид + кандесартан противопоказана пациентам с анурией.

Фетальная токсичность

Применение препаратов, действующих на РААС, во втором и третьем триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и летальность плода и новорожденного. Возникающее в результате маловодие может быть связано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Потенциальные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию черепа, анурию, гипотонию, почечную недостаточность и летальный исход. При обнаружении беременности необходимо как можно скорее прекратить прием комбинации гидрохлоротиазид + кандесартан. Перечисленные неблагоприятные исходы обычно связаны с применением комбинации во втором и третьем триместрах беременности. Большинство эпидемиологических исследований, в которых изучались аномалии плода после применения антигипертензивных средств в первом триместре, не выявили различий между препаратами, влияющими на РААС, и другими антигипертензивными средствами. Соответствующее лечение материнской гипертензии во время беременности важно для оптимизации исходов как для матери, так и для плода.

В исключительном случае, когда у конкретного пациента нет подходящей альтернативы терапии препаратами, влияющими на РААС, необходимо сообщать матери о потенциальном риске для плода. Рекомендуется выполнять периодические ультразвуковые исследования для оценки внутриамниотической среды. Если наблюдается маловодие, следует прекратить применение комбинации гидрохлоротиазид + кандесартан, за исключением случаев, когда это необходимо для жизни матери. В зависимости от недели беременности, может быть целесообразным проведение пренатального тестирования плода. Однако маловодие может появиться только после того, как плод получит необратимое повреждение. Необходимо вести наблюдение за младенцами с историей внутриутробного воздействия комбинации гидрохлоротиазид + кандесартан на предмет гипотензии, олигурии и гиперкалиемии (см. «Меры предосторожности»: Применение у детей).

При пероральном применении кандесартана в чистом виде или в комбинации с гидрохлоротиазидом доказательств тератогенного действия или других побочных эффектов на развитие эмбриона и плода не выявлено. Для мышей максимальная доза кандесартана составляла 1000 мг/кг/сут (примерно в 150 раз больше МРДЧ); для крыс — 100 мг/кг/сут (примерно в 31 раз больше МРДЧ); для кроликов — 1 мг/кг/сут (токсичная для матери доза, составляющая примерно половину МРДЧ). В каждом из этих исследований гидрохлоротиазид тестировали в одной и той же дозе (10 мг/кг/сут, что примерно в 4, 8 и 15 раз больше МРДЧ у мышей, крыс и кроликов соответственно). В исследованиях, в которых гидрохлоротиазид вводили беременным крысам или мышам отдельно в дозах до 1000 и 3000 мг/кг/сут соответственно, не было обнаружено никаких доказательств нанесения вреда плоду или эмбриону крысы или мыши.

Тиазиды проникают через плацентарный барьер и попадают в пуповинную кровь. Существует риск развития желтухи у плода или новорожденного, тромбоцитопении и других возможных побочных реакций, возникших у взрослых.

Кормящие матери

Неизвестно, выделяется ли кандесартан с женским молоком, но было определено, что кандесартан присутствует в молоке крыс. Тиазиды появляются в грудном молоке. Из-за возможности неблагоприятного воздействия на грудного ребенка следует принять решение о прекращении кормления грудью или отмене ДВ, принимая во внимание важность ДВ для матери.

Безопасность комбинации гидрохлоротиазид + кандесартан оценивалась у >2800 пациентов, проходивших лечение гипертензии. Более 750 из этих пациентов изучались в течение как минимум 6 мес, и >500 пациентов проходили лечение в течение как минимум 1 года. Нежелательные явления, как правило, были слабовыраженными и временными, и лишь в редких случаях требовалось прекращение терапии. Общая частота возникновения нежелательных явлений, зарегистрированных при применении комбинации гидрохлоротиазид + кандесартан, была сопоставима с таковой в группе плацебо. Общая частота нежелательных явлений не была связана с дозой ДВ или возрастом, полом или расой пациентов.

Нежелательные явления, возникшие у >2% пациентов, получавших комбинацию гидрохлоротиазид + кандесартан, независимо от того, были ли они связаны с лечением, и которые чаще встречались при получении комбинации гидрохлоротиазид + кандесартан, чем плацебо в плацебо-контролируемых исследованиях, включавших 1089 пациентов, которые получали различные комбинации кандесартана (дозы 2–32 мг) и гидрохлоротиазида (дозы 6,25–25 мг), и 592 пациентов, которые получали плацебо, перечислены ниже.

Нарушения со стороны дыхательной системы: инфекция верхних дыхательных путей (3,6 против 3,0%).

Организм в целом: боль в спине (3,3 против 2,4%); гриппоподобные симптомы (2,5 против 1,9%).

Центральная/периферическая нервная система: головокружение (2,9 против 1,2%).

Пострегистрационное применение

Кандесартан. В пострегистрационном периоде применения кандесартана очень редко сообщалось о следующих нежелательных явлениях.

Пищеварительная система: нарушение функции печени и гепатит.

Кровь: нейтропения, лейкопения и агранулоцитоз.

Иммунная система: ангионевротический отек.

Нарушения со стороны метаболизма и питания: гиперкалиемия, гипонатриемия.

Нарушения со стороны дыхательной системы: кашель.

Нарушения со стороны кожи и ее придатков: зуд, сыпь и крапивница.

Сообщалось о редких случаях возникновения рабдомиолиза у пациентов, получавших блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Гидрохлоротиазид. Другие побочные эффекты, о которых сообщалось при применении гидрохлоротиазида, независимо от связи с исследуемым ДВ, перечислены ниже.

ЖКТ: панкреатит, желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха), сиаладенит, спазмы, запор, раздражение желудка, анорексия.

Кровь: апластическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения.

Гиперчувствительность: анафилактические реакции, некротический ангиит (васкулит и кожный васкулит), затруднение дыхания, включая пневмонит и отек легких, фотосенсибилизация, крапивница, пурпура.

Скелетно-мышечная система: мышечный спазм.

Кожа: мультиформная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, включая токсический эпидермальный некролиз, алопеция.

Органы чувств: временно нечеткое зрение, ксантопсия.

Мочеполовая система: импотенция.

Поскольку кандесартан незначительно метаболизируется системой цитохрома Р450 и в терапевтических концентрациях не оказывает влияния на ферменты Р450, взаимодействия с ДВ, которые ингибируют эти ферменты или метаболизируются ими, не ожидается.

Взаимодействия, общие для кандесартана и гидрохлоротиазида

НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. У пожилых пациентов, пациентов с уменьшением объема межклеточной жидкости (в т.ч. на терапии диуретиками) или с нарушением функции почек совместное применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с АРА II, включая кандесартан, может привести к истощению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Эти эффекты обычно обратимы. Рекомендуется периодический контроль функции почек у пациентов, получающих кандесартан и НПВС.

Антигипертензивный эффект АРА II, включая кандесартан, может быть ослаблен НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Литий. Сообщалось о повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности лития при одновременном применении с АРА II или гидрохлоротиазидом. Необходимо контролировать уровень лития в сыворотке крови при одновременном применении препаратов.

Взаимодействие с кандесартаном

Двойная блокада РААС. Двойная блокада РААС блокаторами рецепторов ангиотензина, ингибиторами АПФ или алискиреном связана с повышенным риском развития гипотензии, гиперкалиемии и изменений функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. Необходим тщательный контроль АД, функции почек и уровня электролитов у пациентов, получающих комбинацию гидрохлоротиазид + кандесартан и другие ДВ, влияющие на РААС.

У пациентов с диабетом противопоказано применение алискирена одновременно с комбинацией гидрохлоротиазид + кандесартан. Следует избегать применения алискирена с комбинацией гидрохлоротиазид + кандесартан у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин) (см. «Противопоказания»).

Взаимодействие с гидрохлоротиазидом

Алкоголь, барбитураты или наркотики. Возможно усиление ортостатической гипотензии.

Противодиабетические препараты (пероральные препараты и инсулин). Может потребоваться коррекция дозы противодиабетических препаратов.

Ионообменные смолы. Разовые дозы колестирамина или колестипола связывают гидрохлоротиазид и снижают его всасывание из ЖКТ на 85 и 43% соответственно. Следует распределять дозы гидрохлоротиазида и ионообменных смол таким образом, чтобы пациенты получали гидрохлоротиазид как минимум за 4 ч до или через 4–6 ч после получения смол.

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин). Возможна повышенная чувствительность к миорелаксантам, таким как производные кураре.

Наперстянка. Гипокалиемия или гипомагниемия, вызванные тиазидами, могут провоцировать токсичность дигоксина.

Летальных исходов не наблюдалось в исследованиях острой токсичности на мышах, крысах и собаках при однократном пероральном введении кандесартана в дозе до 2000 мг/кг или на крысах при однократном пероральном введении кандесартана в дозе до 2000 мг/кг в сочетании с 1000 мг/кг гидрохлоротиазида. У мышей, которым перорально вводили однократную дозу первичного метаболита кандесартана, минимальная летальная доза составляла >1000 и <2000 мг/кг.

Имеются ограниченные данные о передозировке кандесартана у людей. Наиболее вероятными проявлениями передозировки кандесартана являются гипотензия, головокружение и тахикардия; брадикардия может возникнуть в результате парасимпатической (вагусной) стимуляции. При возникновении симптоматической гипотензии следует начать поддерживающее лечение. При применении гидрохлоротиазида наиболее распространенными проявлениями и симптомами являются те, которые вызваны обессоливанием (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и обезвоживанием, возникающим в результате чрезмерного диуреза. Если одновременно применяется наперстянка, гипокалиемия может усугубить сердечные аритмии.

Кандесартан не выводится с помощью гемодиализа. Степень выведения гидрохлоротиазида при гемодиализе не установлена.

Лечение

При лечении передозировки следует учитывать возможность сочетанной передозировки препаратами, взаимодействия лекарств и изменения фармакокинетики у пациента.

Перорально.

Комбинацию гидрохлоротиазид + кандесартан следует принимать 1 или 2 раз/сут в общей суточной дозе от 8 до 32 мг.

Метаболические нарушения

Гидрохлоротиазид может изменять толерантность к глюкозе и повышать уровень Хс и триглицеридов в сыворотке крови. Гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови из-за снижения клиренса мочевой кислоты и вызывать или усугублять гиперурикемию и провоцировать развитие подагры у пациентов с предрасположенностью.

Тиазиды снижают экскрецию кальция с мочой и могут вызывать незначительное повышение уровня кальция в сыворотке. Следует избегать применения комбинации гидрохлоротиазид + кандесартан у пациентов с гиперкальциемией.

СКВ

Сообщалось, что тиазидные диуретики вызывают обострение или активацию СКВ.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Исследования канцерогенности комбинации гидрохлоротиазид + кандесартан не проводились. При пероральном введении кандесартана мышам и крысам в течение периода до 104 нед в дозах до 100 и 1000 мг/кг/сут соответственно не выявлено доказательств канцерогенности. Крысы получали ДВ через зонд, мыши — с пищей. Эти (максимально переносимые) дозы кандесартана обеспечивали системное воздействие (AUC), которое у мышей примерно в 7 раз, а у крыс более чем в 70 раз превышало воздействие у человека при МРДЧ (32 мг). Двухлетние исследования с введением препарата с пищей на мышах и крысах не выявили никаких доказательств канцерогенного потенциала гидрохлоротиазида у самок мышей (в дозах примерно до 600 мг/кг/сут) или у самцов и самок крыс (в дозах примерно до 100 мг/кг/сут). Однако были обнаружены неоднозначные доказательства гепатоканцерогенности у самцов мышей.

Кандесартана цилексетил или кандесартан (активный метаболит) в сочетании с гидрохлоротиазидом дали положительный результат in vitro в анализе хромосомных аберраций в клетках легких китайского хомячка (Chinese hamster lung, CHL) и анализе мутагенности лимфомы мышей. Комбинация гидрохлоротиазид + кандесартан показала отрицательный результат в анализах на мутагенность в бактериях (тест Эймса), на внеплановый синтез ДНК в печени крыс, хромосомные аберрации в костном мозге крыс и микроядра в костном мозге мыши.

Как кандесартан, так и его О-деэтиловый метаболит дали положительный результат на генотоксичность в анализе хромосомных аберраций CHL in vitro. Ни одно соединение не дало положительных результатов в анализе микробного мутагенеза в тесте Эймса или в анализе клеток лимфомы in vitro на мышах. Кандесартан (но не его О-деэтиловый метаболит) также оценивался in vivo в микроядерном тесте на мышах и in vitro в тесте на мутацию гена в клетках яичника китайского хомячка (Chinese hamster ovary, CHO), в обоих случаях с отрицательными результатами. Кандесартан оценивался с помощью теста Эймса, анализа клеток лимфомы in vitro на мышах, анализа внепланового синтеза ДНК гепатоцитов крысы in vivo и микроядерного теста на мышах in vivo, в каждом случае с отрицательными результатами. Кандесартан не оценивался в анализах хромосомных аберраций CHL или мутаций гена CHO.

Когда гидрохлоротиазид изучался отдельно, положительные результаты были получены in vitro в анализах обмена сестринских хроматид CHO (кластогенность) и клетках лимфомы мыши (мутагенность), а также в анализе отсутствия расхождения Aspergillus nidulans. Гидрохоротиазид не проявлял генотоксичности in vitro в тесте Эймса на точечные мутации и тесте CHO на хромосомные аберрации, а также in vivo в анализах с использованием хромосом зародышевых клеток мыши, хромосом костного мозга китайского хомячка и сцепленного с полом рецессивного летального гена дрозофилы.

Исследования фертильности при применении комбинации гидрохлоротиазид + кандесартан не проводились. Не было обнаружено влияния на фертильность и репродуктивную функцию в исследованиях на самцах и самках крыс, которым перорально вводили кандесартан в дозе до 300 мг/кг/сут (в 83 раза больше МРДЧ (32 мг) в пересчете на площадь поверхности тела). Гидрохлоротиазид не оказывал неблагоприятного воздействия на фертильность самцов и самок мышей и крыс в исследованиях, в которых им вместе с пищей вводились дозы до 100 и 4 мг/кг до зачатия и на протяжении всего периода беременности соответственно.

Применение у детей

Новорожденные с историей внутриутробного воздействия комбинации гидрохлоротиазид + кандесартан. При возникновении олигурии или гипотензии следует обратить внимание на поддержание АД и перфузию почек. Заместительное переливание крови или диализ могут потребоваться как средства купирования гипотензии и/или компенсации нарушенной функции почек. Безопасность и эффективность у детей не установлены.

Предупреждение

Гипотензия. Комбинация гидрохлоротиазид + кандесартан может вызвать симптоматическую гипотензию. Симптоматическая гипотензия чаще всего возникает у пациентов с уменьшением объема межклеточной жидкости и/или солевым истощением в результате длительной терапии диуретиками, ограничения потребления соли, диализа, диареи или рвоты. Пациентам с симптоматической гипотензией может потребоваться временное снижение дозы комбинации гидрохлоротиазид + кандесартан или восполнение объема межклеточной жидкости. Перед началом терапии комбинацией гидрохлоротиазид + кандесартан следует скорректировать дефицит объема межклеточной жидкости и/или солей.

У пациентов с сердечной недостаточностью комбинация гидрохлоротиазид + кандесартан может вызвать чрезмерную гипотензию, что может привести к олигурии, азотемии и (редко) к острой почечной недостаточности и летальному исходу. У таких пациентов терапию комбинацией гидрохлоротиазид + кандесартан следует начинать под тщательным медицинским наблюдением; за ними следует внимательно наблюдать в течение первых 2 нед лечения и при каждом увеличении дозы кандесартана или диуретика.

Нарушение функции почек. Рекомендуется периодически контролировать функцию почек у пациентов, получающих комбинацию гидрохлоротиазид + кандесартан. Изменения функции почек, включая острую почечную недостаточность, могут быть вызваны ДВ, угнетающими РААС, и диуретиками. Пациенты, у которых функция почек может частично зависеть от активности РААС (например, пациенты со стенозом почечной артерии, ХБП, тяжелой сердечной недостаточностью или дегидратацией), могут подвергаться особому риску развития олигурии, прогрессирующей азотемии, или острой почечной недостаточности при получении комбинации гидрохлоротиазид + кандесартан. Следует рассмотреть возможность приостановки или прекращения терапии у пациентов, у которых на фоне терапии комбинацией гидрохлоротиазид + кандесартан развивается клинически значимое снижение функции почек.

Нарушения уровня калия. ДВ, ингибирующие РААС, могут вызывать гиперкалиемию. Гидрохлоротиазид может вызывать гипокалиемию и гипонатриемию. Гипомагниемия может привести к трудноизлечимой гипокалиемии, несмотря на избыток калия. Следует периодически контролировать уровень электролитов в сыворотке.

В клинических исследованиях различных доз кандесартана и гидрохлоротиазида частота развития у пациентов с артериальной гипертензией гипокалиемии (уровень калия в сыворотке <3,5 мэкв/л) составляла 2,5% по сравнению с 2,1% в группе плацебо; частота гиперкалиемии (уровень калия в сыворотке >5,7 мэкв/л) составляла 0,4% по сравнению с 1,0% в группе плацебо. Ни один пациент, получавший комбинацию гидрохлоротиазид + кандесартан в дозе 16–12,5 или 32–12,5 мг, не был исключен из исследования из-за повышения или снижения уровня калия в сыворотке.

Острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома. Гидрохлоротиазид (сульфонамид) может вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к острой транзиторной близорукости и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают сильное снижение остроты зрения или боль в глазах и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала применения ДВ. Нелеченая острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Первичное лечение заключается в немедленной отмене гидрохлоротиазида. Если ВГД остается неконтролируемым, может потребоваться срочное медицинское или хирургическое вмешательство. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать в себя аллергию на сульфаниламиды или пенициллин в анамнезе.

Реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду могут возникать у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе или без них, но более вероятны у пациентов с таким анамнезом.