Гидреа^® (Hydrea^®)

Содержание

www.rxlist.com, 2022.

Кристаллический порошок от белого до почти белого цвета, гигроскопичен, свободно растворим в воде, практически нерастворим в спирте. Молекулярная масса 76,05 Да.

Механизм действия

Точный механизм противоопухолевого действия гидроксикарбамида в настоящее время неизвестен. Однако результаты различных исследований культуры клеток тканей у крыс и человека подтверждают гипотезу о том, что гидроксикарбамид вызывает немедленное ингибирование синтеза ДНК, действуя как ингибитор рибонуклеотидредуктазы, не вмешиваясь в синтез РНК или белка. Эта гипотеза объясняет, почему при определенных условиях гидроксикарбамид может вызывать тератогенные эффекты.

Предполагается, что существует три механизма действия, увеличивающие эффективность одновременного применения гидроксикарбамида и лучевой терапии при плоскоклеточном раке головы и шеи. Исследования in vitro с использованием клеток китайского хомячка показывают, что гидроксикарбамид, во-первых, оказывает летальное действие на обычно радиорезистентные клетки в фазе S и, во-вторых, задерживает другие клетки в фазе G1 клеточного цикла или пресинтеза ДНК, где они наиболее восприимчивы к воздействию облучения. Третий механизм действия был теоретически предположен на основе исследований in vitro на клетках HeLa. По-видимому, гидроксикарбамид, ингибируя синтез ДНК, препятствует нормальному процессу восстановления клеток, поврежденных, но не погибших при облучении, тем самым снижая их выживаемость, при этом синтез РНК и белков не изменяется.

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального приема T_max гидроксикарбамида в плазме крови составляет 1–4 ч. Средняя C_max в плазме крови и AUC увеличиваются более чем пропорционально увеличению дозы.

Данные о влиянии приема пищи на всасывание гидроксикарбамида отсутствуют.

Распределение

Гидроксикарбамид распределяется по всему организму с V_d, приблизительно равным общему объему воды в организме.

Гидроксикарбамид концентрируется в лейкоцитах и эритроцитах.

Метаболизм

До 60% пероральной дозы подвергается трансформации посредством насыщаемого печеночного метаболизма и по второстепенному пути деградации под действием уреазы кишечных бактерий.

Выведение

У пациентов с СКА среднее кумулятивное выведение гидроксикарбамида с мочой составляло около 40% от принятой дозы.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику гидроксикарбамида оценивалось у взрослых пациентов с СКА и нарушениями функции почек. Пациенты с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин), легкой (Cl креатинина 50–80 мл/мин), средней (Cl креатинина 30–<50 мл/мин) или тяжелой (<30 мл/мин) степенью почечной недостаточности получали однократно перорально гидроксикарбамид в дозе 15 мг/кг. Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности получали две дозы по 15 мг/кг с интервалом в 7 дней, первая доза вводилась после 4-часового сеанса гемодиализа, вторая — перед гемодиализом. Экспозиция гидроксикарбамида (средняя AUC) у пациентов с Cl креатинина <60 мл/мин и с терминальной стадией почечной недостаточности была на 64% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина >60 мл/мин). При назначении гидроксикарбамида пациентам с Cl креатинина <60 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности после гемодиализа необходимо уменьшить его дозу (см. «Меры предосторожности»).

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Стандартные долгосрочные исследования по оценке канцерогенного потенциала гидроксикарбамида не проводились. Однако внутрибрюшинное введение гидроксикарбамида в дозах 125–250 мг/кг (приблизительно в 0,6–1,2 раза выше пероральной суточной МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) 3 раза в неделю в течение 6 мес самкам крыс увеличивало частоту возникновения опухолей молочной железы у крыс, доживших до 18 мес, по сравнению с группой контроля.

Гидроксикарбамид in vitro оказывает мутагенное действие на бактерии, грибы, простейшие и клетки млекопитающих. Гидроксикарбамид проявляет признаки кластогенности in vitro (клетки хомяка, лимфобласты человека) и in vivo (анализ обмена сестринскими хроматидами у грызунов, микроядерный тест на клетках мышиной лимфомы). Гидроксикарбамид вызывает трансформацию эмбриональных клеток грызунов в онкогенный фенотип.

Гидроксикарбамид, вводимый самцам крыс в дозе 60 мг/кг/сут (приблизительно 0,3 суточной МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела), вызывал атрофию яичек, снижал сперматогенез и значительно уменьшал их способность оплодотворять самок.

Резистентный хронический миелоидный лейкоз; местнораспространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (за исключением губ) в сочетании с химиолучевой терапией.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Повышенная чувствительность к гидроксикарбамиду.

Беременность

Краткий обзор рисков. Согласно результатам исследований на животных и исходя из механизма действия, гидроксикарбамид оказывает негативное влияние на плод. Из-за отсутствия данных о применении гидроксикарбамида у беременных женщин, нет информации о рисках, связанных с его применением. В исследованиях репродуктивной функции на животных введение гидроксикарбамида беременным крысам и кроликам в период органогенеза вызывало эмбриотоксические и тератогенные эффекты в дозах, соответствующих 0,8 и 0,3 суточной МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела. Необходимо информировать женщин о потенциальном риске для плода и избегать наступления беременности во время применения гидроксикарбамида.

В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4 и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных. Гидроксикарбамид продемонстрировал признаки серьезного тератогенного воздействия при испытании на широком спектре животных моделей, включая мышей, хомяков, кошек, минипигов, собак и обезьян, в дозах, приблизительно равных дозе для человека в пересчете на площадь поверхности тела. Гидроксикарбамид оказывал эмбриотоксическое действие, вызывая пороки развития плода (частично окостеневшие кости черепа, отсутствие глазниц, гидроцефалия, расщепление грудины, отсутствие поясничных позвонков) при дозе 180 мг/кг/сут (приблизительно 0,8 суточной МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) у крыс и при дозе 30 мг/кг/сут (приблизительно 0,3 суточной МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) у кроликов. Эмбриотоксичность характеризовалась снижением жизнеспособности плода, уменьшением размеров живого помета и задержкой развития.

Гидроксикарбамид проникает через плаценту. Однократная доза ≥375 мг/кг (приблизительно в 1,7 раза превышающая суточную МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) у крыс вызывала задержку роста и нарушение способности к обучению.

Грудное вскармливание

Краткий обзор рисков. Гидроксикарбамид выделяется в женское молоко. В связи с возможностью развития серьезных побочных реакций у младенцев (включая канцерогенность) грудное вскармливание во время применения гидроксикарбамида следует прекратить.

Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом

Тест на беременность. Женщинам с репродуктивным потенциалом, следует проводить тест на наличие беременности до начала применения гидроксикарбамида.

Контрацепция (женщины). Прием гидроксикарбамида беременной женщиной может оказать негативное влияние на плод. Женщинам с репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время приема и в течение как минимум 6 мес после окончания применения гидроксикарбамида. О наступлении беременности следует незамедлительно сообщить врачу.

Контрацепция (мужчины). Прием гидроксимочевины оказывает негативное влияние на сперматозоиды и ткани яичек, что может привести к генетическим аномалиям. Мужчины, имеющие сексуальных партнеров женского пола с репродуктивным потенциалом, должны использовать надежные методы контрацепции во время приема и в течение как минимум 1 года после окончания применения гидроксикарбамида.

Бесплодие (мужчины). Исследований, проведенные на животных и у человека, показали, что применение гидроксикарбамида может нарушить мужскую фертильность. У мужчин наблюдалась азооспермия или олигоспермия, иногда обратимая. Перед началом терапии необходимо информировать пациентов мужского пола о возможности криоконсервации спермы (см. «Побочные действия»).

Встречаются следующие клинически значимые побочные реакции:

- миелосупрессия;

- злокачественные новообразования;

- токсические (лекарственные) васкулиты кожи;

- риски при одновременном применении антиретровирусных ЛС;

- местные лучевые повреждения кожи (реактивация лучевых ожогов);

- макроцитоз;

- легочная токсичность.

Они более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности».

Данные пострегистрационных наблюдений

В пострегистрационный период применения гидроксикарбамида отмечались следующие побочные реакции. Поскольку данные об этих реакциях были получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, невозможно достоверно оценить их частоту возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием гидроксикарбамида.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: азооспермия и олигоспермия.

Со стороны ЖКТ: стоматит, тошнота, рвота, диарея и запор.

Со стороны обмена веществ и питания: анорексия, синдром лизиса опухоли.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: макулопапулезная сыпь, изъязвление кожи, кожная красная волчанка, дерматомиозитподобные изменения кожи, периферическая и лицевая эритема, гиперпигментация, гиперпигментация ногтей, атрофия кожи и ногтей, шелушение, фиолетовые папулы и алопеция.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: дизурия, повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, азота мочевины крови и креатинина.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, дезориентация, галлюцинации и судороги.

Общие нарушения: лихорадка, озноб, недомогание, отеки и астения.

Со стороны печени: повышение уровня печеночных ферментов, холестаз и гепатит.

Со стороны дыхательной системы: диффузные легочные инфильтраты, одышка (диспноэ) и фиброз легких, интерстициальные заболевания легких, пневмонит, альвеолит, аллергический альвеолит и кашель.

Со стороны иммунной системы: СКВ.

Реакции гиперчувствительности: сообщалось о лекарственноиндуцированной лихорадке (пирексии) (>39 °C), требующей госпитализации, одновременно с желудочно-кишечными, легочными, костно-мышечными, гепатобилиарными, дерматологическими или сердечно-сосудистыми проявлениями. Лихорадка обычно возникала в течение 6 нед после начала приема гидроксикарбамида и разрешалась после прекращения приема. При повторном приеме лихорадка вновь возникала, как правило, в течение 24 ч.

Побочные реакции, наблюдаемые при сочетании применения гидроксикарбамида и лучевой терапией, аналогичны таковым при монотерапии гидроксикарбамидом или при проведении только лучевой терапии. Эти реакции в первую очередь включают угнетение костного мозга (анемия и лейкопения), раздражение желудка и мукозит. Почти у всех пациентов, получающих адекватный курс гидроксикарбамида и лучевую терапию, будет наблюдаться сопутствующая лейкопения. На фоне выраженной лейкопении наблюдалась депрессия тромбоцитов (<100000 клеток/мм³). Применение гидроксикарбамида может усиливать некоторые побочные реакции, обычно наблюдаемые только при проведении лучевой терапии, такие как раздражение желудка и мукозит.

Повышенная токсичность при одновременном применении антиретровирусных ЛС

Панкреатит. У пациентов с инфекцией ВИЧ при совместном применении гидроксикарбамида и диданозина (со ставудином или без него) наблюдались случаи нефатального и фатального панкреатита. Гидроксикарбамид не показан для лечения ВИЧ-инфекции, однако, если пациенты с ВИЧ-инфекцией получают гидроксикарбамид, в частности в сочетании с диданозином и/или ставудином, рекомендуется тщательное наблюдение за признаками и симптомами панкреатита. Пациентам, у которых развиваются признаки и симптомы панкреатита, следует прекратить применение гидроксикарбамида.

Гепатотоксичность. В пострегистрационный период сообщалось о случаях развития гепатотоксичности и печеночной недостаточности, приводящих к летальному исходу у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших гидроксикарбамид и другие антиретровирусные ЛС. Нарушения функции печени, приводящие к летальному исходу, чаще всего отмечались у пациентов, получавших гидроксикарбамид в сочетании с диданозином и ставудином. Необходимо избегать применения данных сочетаний.

Периферическая нейропатия. Сообщалось о развитии периферической нейропатии, которая в некоторых случаях была тяжелой, у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших гидроксикарбамид совместно с антиретровирусными ЛС, включая диданозин, со ставудином или без него.

Влияние на результаты лабораторных тестов

Влияние на результаты анализов на содержание мочевой кислоты, мочевины или молочной кислоты. Исследования показали, что взаимодействие гидроксикарбамида с ферментами (уреаза, уриказа и ЛДГ), используемыми для определения уровня мочевины, мочевой кислоты и молочной кислоты, что приводит к ложно завышенным результатам у пациентов, получающих гидроксимочевину.

Симптомы: сообщалось о развитии тяжелых поражений кожи и слизистых оболочек у пациентов, получавших гидроксикарбамид в дозах, в несколько раз превышающих терапевтическую. Также наблюдались болезненность, фиолетовая эритема (фиолетовые папулы), отек ладоней и подошв стоп с последующим шелушением кожи, выраженная генерализованная гиперпигментация кожи и стоматит.

Перорально, в виде монотерапии или в сочетании с другими противоопухолевыми ЛС или лучевой терапией. Режим дозирования и длительность терапии подбирается индивидуально для каждого пациента с учетом типа опухоли, состояния заболевания, ответа на терапию, факторов риска пациента и текущих стандартов клинической практики. Подбор дозы осуществляется на основании фактической или идеальной массы тела пациента.

Миелосупрессия

Гидроксикарбамид может вызывать тяжелую миелосупрессию. Применение гидроксикарбамида не следует начинать при выраженном угнетении функции костного мозга. Может наблюдаться угнетение функции костного мозга, первым и наиболее частым его проявлением обычно является лейкопения. Тромбоцитопения и анемия возникают реже и редко наблюдаются без предшествующей лейкопении. Угнетение функции костного мозга более вероятно у пациентов, которые ранее получали лучевую терапию или цитотоксические химиотерапевтические ЛС, у таких пациентов гидроксикарбамид следует применять с осторожностью.

Следует оценивать гематологический статус пациента до и во время применения гидроксикарбамида. При необходимости следует назначить поддерживающую терапию и изменить дозу или отменить прием гидроксикарбамида. При прерывании терапии восстановление после миелосупрессии обычно происходит быстро.

Злокачественные новообразования

Гидроксикарбамид является канцерогеном для человека. У пациентов, длительно получающих гидроксикарбамид для лечения миелопролиферативных заболеваний, были зарегистрированы случаи развития вторичной лейкемии. Также сообщалось о развитии рака кожи у пациентов, длительно получающих гидроксикабамид. Рекомендуется принимать меры по защите от воздействия солнечных лучей и следить за развитием вторичных злокачественных новообразований.

Эмбриофетотоксичность

Основываясь на механизме действия и результатах исследований на животных, применение гидроксикарбамида беременной женщиной может оказать негативное действие на плод. Гидроксикарбамид оказывал эмбриотоксическое и тератогенное действие у крыс и кроликов в дозах, соответствующих 0,8 и 0,3 суточной МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела. Необходимо информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Женщинам с репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время приема и в течение как минимум 6 мес после окончания применения гидроксикарбамида. Мужчинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время приема и в течение как минимум 1 года после окончания применения гидроксикарбамида.

Васкулиты кожи

У пациентов с миелопролиферативными заболеваниями во время применения гидроксикарбамида наблюдались такие побочные реакции, как васкулиты кожи, включая изъязвления кожи и гангрену. Чаще всего такие реакции отмечались у пациентов, получавших в прошлом или получающих в настоящее время терапию интерфероном. При появлении таких поражений кожи следует прекратить применение гидроксикарбамида.

Вакцинация живыми вакцинами

Следует избегать применения живых вакцин у пациентов, получающих гидроксикарбамид. Одновременное применение гидроксикарбамида и живой вирусной вакцины может усилить репликацию вируса и/или нежелательные реакции вакцины, поскольку гидроксикарбамид может подавлять нормальные защитные механизмы. Вакцинация живой вакциной пациента, получающего гидроксикарбамид, может привести к развитию тяжелых инфекций. Реакция пациента в виде наработки антител после введения вакцины может быть снижена. Следует получить консультацию специалиста.

Риски при одновременном применении антиретровирусных ЛС

Панкреатит, гепатотоксичность и периферическая нейропатия возникали при одновременном применении гидроксикарбамида и антиретровирусных ЛС, включая диданозин и ставудин (см. «Взаимодействие»).

Реактивация лучевых ожогов

У пациентов, ранее получавших лучевую терапию, может наблюдаться обострение постлучевой эритемы. Следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет появления кожной эритемы у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, и проводить симптоматическое лечение.

Макроцитоз

Применение гидроксикарбамида может вызывать развитие макроцитоза, который часто наблюдается в начале курса лечения и проходит самостоятельно. Морфологические изменения имеют сходство с пернициозной анемией, но не связаны с дефицитом витамина B₁₂ или фолиевой кислоты. Это может затруднить диагностирование пернициозной анемии. Рекомендуется профилактический прием фолиевой кислоты.

Легочная токсичность

Интерстициальные заболевания легких, включая легочный фиброз, инфильтрацию легких, пневмонит и альвеолит/аллергический альвеолит (включая случаи с летальным исходом), были зарегистрированы у пациентов, получавших лечение миелопролиферативных новообразований. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с пирексией, кашлем, одышкой или другими респираторными симптомами, своевременно проводить обследование и назначать лечение. Прием гидроксикарбамида следует отменить и начать терапию ГКС.

Влияние на результаты лабораторных тестов

У пациентов, получающих гидроксикарбамид, возможно ложное завышение результатов анализов при количественном определении мочевой кислоты, мочевины или молочной кислоты (см. «Взаимодействие»).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения гидроксикарабмида у педиатрических пациентов не установлены.

Пожилой возраст. Пациенты пожилого возраста могут быть более восприимчивы к действию гидроксикарбамида и, следовательно, нуждаться в более низком режиме дозирования. Гидроксикарбамид выводится почками, поэтому риск развития побочных реакций может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку у пожилых пациентов чаще наблюдается снижение функции почек, дозу следует подбирать с осторожностью и контролировать функцию почек.

Почечная недостаточность. Воздействие гидроксикарбамида выше у пациентов с Cl креатинина менее 60 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности. Следует снизить дозу и тщательно контролировать гематологические показатели при назначении гидроксикарбамида таким пациентам.

Печеночная недостаточность. Данные, подтверждающие конкретные рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью, отсутствуют. У таких пациентов рекомендуется тщательный контроль гематологических показателей.