АТАЗАНАВИР-НАНОЛЕК^® (Atazanavir-Nanolek)

Содержание

rxlist.com, 2023.

Атазанавир является ингибитором протеазы (ИП) ВИЧ-1. Молекулярная формула атазанавира — C₃₈H₅₂N₆O₇·H₂SO₄, что соответствует молекулярной массе — 802,9 (соль серной кислоты). Молекулярная масса свободного основания составляет 704,9. Атазанавир представляет собой кристаллический порошок от белого до бледно-желтого цвета. Он малорастворим в воде (4–5 мг/мл, эквивалент свободного основания), при этом водородный показатель (pH) насыщенного раствора в воде составляет около 1,9 при (24±3)°C.

Механизм действия

Атазанавир является антиретровирусным препаратом для лечения ВИЧ-1 (см. Микробиология).

Фармакодинамика

Кардиоэлектрофизиология. У здоровых добровольцев, получавших атазанавир, на ЭКГ наблюдалось зависимое от концентрации и дозы удлинение интервала PR. В плацебо-контролируемом исследовании AI424-076 среднее (±стандартное отклонение (СО) максимальное изменение интервала PR от значения перед дозой составило 24 (±15) мс после перорального приема 400 мг атазанавира (n=65) по сравнению с 13 (±11) мс после введения плацебо (n=67). Удлинение интервала PR в этом исследовании было бессимптомным. Информация о возможности фармакодинамического взаимодействия у людей атазанавира с другими препаратами, которые удлиняют интервал PR ЭКГ, ограничена (см. «Меры предосторожности»).

Электрокардиографические признаки атазанавира были определены в ходе клинического фармакологического исследования с участием 72 здоровых добровольцев. Пероральные дозы 400 мг (максимально рекомендуемая дозировка) и 800 мг (в 2 раза превышающая максимальную рекомендуемую дозу) сравнивались с плацебо; не наблюдалось зависящего от концентрации влияния атазанавира на интервал QTc (коррекция по формуле Фридеричиа). У 1793 пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, получавших антиретровирусную терапию, удлинение интервала QTc было примерно равным при схемах лечения атазанавиром и препаратом сравнения. Ни у одного здорового добровольца, принимавшего атазанавир, или пациента с ВИЧ-1 в клинических исследованиях интервал QTc не превышал 500 мс (см. «Меры предосторожности»).

Фармакокинетика

Фармакокинетику атазанавира оценивали как у здоровых взрослых участников исследования, так и у ВИЧ-положительных после приема атазанавира 400 мг 1 раз/сут и после приема атазанавира 300 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут (таблица 1).

Таблица 1

Фармакокинетика атазанавира в стационарном состоянии у здоровых участников или участников с ВИЧ-1 после приема пищи

^an=26.

^bn=12.

Всасывание

Атазанавир быстро всасывается, T_max составляет около 2,5 ч. Атазанавир демонстрирует нелинейную фармакокинетику с увеличением значений AUC и C_max, превышающим пропорциональное дозе, в диапазоне доз от 200 до 800 мг 1 раз в сут. Устойчивое состояние достигается между 4-м и 8-м днями с кумуляцией примерно в 2,3 раза.

Влияние приема пищи. Прием атазанавира с пищей повышает биодоступность и снижает фармакокинетическую изменчивость. Однократный прием атазанавира в дозе 400 мг с легкой пищей (357 ккал, 8,2 г жира, 10,6 г белка) привел к увеличению AUC на 70%, C_max на 57% по сравнению с состоянием натощак. Однократный прием атазанавира в дозе 400 мг с пищей с высоким содержанием жиров (721 ккал, 37,3 г жира, 29,4 г белка) привел к среднему увеличению AUC на 35% без изменения C_max по сравнению с состоянием натощак. Прием атазанавира с легкой пищей или пищей с высоким содержанием жиров снижал коэффициент вариации AUC и C_max примерно на половину по сравнению с состоянием натощак.

Совместное применение однократной дозы атазанавира 300 мг и дозы ритонавира 100 мг с легкой пищей (336 ккал, 5,1 г жиров, 9,3 г белка) привело к увеличению AUC на 33%, C_max и 24-часовой концентрации атазанавира на 40% по сравнению с состоянием натощак. Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров (951 ккал, 54,7 г жира, 35,9 г белка) не влиял на AUC атазанавира по сравнению с состоянием натощак, а C_max находилась в пределах 11% значений натощак. 24-ч концентрация после приема пищи с высоким содержанием жиров увеличивалась примерно на 33% из-за задержки всасывания; медиана T_max увеличилась с 2,0 до 5,0 ч. Совместное применение атазанавира с ритонавиром с легкой пищей или пищей с высоким содержанием жиров снижало коэффициент вариации AUC и C_max примерно на 25% по сравнению с состоянием натощак.

Распределение

Атазанавир на 86% связывается с белками сыворотки крови человека, причем связывание с белками не зависит от концентрации. Атазанавир связывается как с альфа-1-кислым гликопротеином, так и с альбумином в одинаковой степени (89 и 86% соответственно). В исследовании с участием пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, принимавших атазанавир по 400 мг 1 раз/сут во время легкого приема пищи в течение 12 нед, атазанавир был обнаружен в спинномозговой жидкости и сперме. Соотношение спинномозговая жидкость/плазма для атазанавира (n=4) колебалось от 0,0021 до 0,0226; а соотношение семенная жидкость/плазма (n=5) колебалось от 0,11 до 4,42.

Метаболизм. Атазанавир активно метаболизируется у человека. Основные пути биотрансформации атазанавира у человека включали монооксигенацию и диоксигенацию. Другие второстепенные пути биотрансформации атазанавира или его метаболитов включали глюкуронидацию, N-деалкилирование, гидролиз и оксигенацию с дегидрированием. Охарактеризованы два минорных метаболита атазанавира в плазме. Ни один из метаболитов не продемонстрировал противовирусную активность in vitro. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что атазанавир метаболизируется CYP3A.

Выведение

После однократного приема ¹⁴С-атазанавира в дозе 400 мг 79 и 13% общей радиоактивности было обнаружено в кале и моче соответственно. В неизмененном виде препарат выводится с калом и мочой, примерно 20 и 7% от введенной дозы соответственно. Средний T_1/2 атазанавира у здоровых добровольцев (n=214) и взрослых пациентов с ВИЧ-1-инфекцией (n=13) составлял примерно 7 ч в равновесном состоянии после приема дозы 400 мг/сут с легкой пищей.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. У здоровых добровольцев выведение почками неизмененного атазанавира составляло примерно 7% введенной дозы. Атазанавир изучался у взрослых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n=20), включая пациентов, находящихся на гемодиализе, при длительном приеме по 400 мг 1 раз/сут. Средняя C_max атазанавира была на 9% ниже, AUC — на 19% выше, а C_min — на 96% выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, не проходивших гемодиализ (n=10), чем у пациентов того же возраста, веса и пола с нормальной функцией почек. За 4-часовой сеанс диализа было удалено 2,1% введенной дозы. Когда атазанавир вводился до или после гемодиализа (n=10), средние геометрические значения C_max, AUC и C_min были примерно на 25–43% ниже по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Механизм этого снижения неизвестен. Атазанавир не рекомендуется применять пациентам с ВИЧ-1, ранее проходившим лечение, с терминальной стадией почечной недостаточности, находящимся на гемодиализе (см. «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность. Атазанавир изучался на данных взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (14 пациентов класса B по классификации Чайлда-Пью и 2 пациента класса C) после однократного приема 400 мг. Среднее значение AUC_0–∞ было на 42% выше у пациентов с нарушением функции печени, чем у здоровых людей. Средний T_1/2 атазанавира у пациентов с нарушением функции печени составил 12,1 ч по сравнению с 6,4 ч у здоровых людей. Снижение дозы до 300 мг рекомендуется пациентам с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью), которые ранее не сталкивались с отсутствием вирусологического ответа, поскольку ожидается повышение концентрации атазанавира. Атазанавир не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Фармакокинетика атазанавира в сочетании с ритонавиром не изучалась у пациентов с нарушением функции печени; таким образом, одновременное применение атазанавира с ритонавиром не рекомендуется пациентам с любой степенью нарушения функции печени (см. «Способ применения и дозы»).

Дети. Фармакокинетические параметры атазанавира в стационарном состоянии у детей, принимавших атазанавир в виде капсул, были предсказаны с помощью популяционной фармакокинетической модели и суммированы в таблице 2 по диапазонам веса, которые соответствуют рекомендуемым дозам (см. «Способ применения и дозы»).

Таблица 2

Прогнозируемая фармакокинетика атазанавира в стационарном состоянии с ритонавиром у детей с ВИЧ-1

Беременность

Фармакокинетические данные беременных женщин с ВИЧ-1, получавших капсулы атазанавира с ритонавиром, представлены в таблице 3.

Таблица 3

Фармакокинетика атазанавира с ритонавиром в стационарном состоянии у беременных женщин с ВИЧ-1 после приема пищи

^aДанные, полученные во время 2-ого триместра, ограничены.

^bБыло обнаружено, что C_max атазанавира и AUC в послеродовой период (4–12 нед) примерно на 28–43% выше, чем те, которые наблюдались ранее у небеременных пациенток с ВИЧ-1. C_min атазанавира в плазме были примерно в 2,2 раза выше в послеродовой период по сравнению с теми, которые наблюдались ранее у небеременных пациенток с ВИЧ-1.

^cC_min — через 24 ч после приема дозы.

Данные о взаимодействии лекарств

Атазанавир является метаболически зависимым ингибитором CYP3A со значением скорости инактивации фермента от 0,05 до 0,06 мин⁻¹ и значением Ki (константа ингибирования) от 0,84 до 1,0 μМ. Атазанавир также является прямым ингибитором UGT1A1 (Ki=1,9 μМ) и CYP2C8 (Ki=2,1 μМ).

Было показано, что атазанавир in vivo не индуцирует собственный метаболизм и не усиливает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизируемых CYP3A. В исследовании с длительным приемом атазанавира он уменьшал соотношение эндогенного 6β-OH кортизола к кортизолу в моче по сравнению с исходным уровнем, что указывает на то, что выработка CYP3A не индуцировалась.

Клинически значимого взаимодействия атазанавира и субстратов CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6, CYP2A6, CYP1A2 или CYP2E1 не ожидается. Клинически значимого взаимодействия атазанавира при применении с ритонавиром и субстратами CYP2C8 не ожидается.

На основании известных метаболических профилей не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия атазанавира и дапсона, триметоприма/сульфаметоксазолома, азитромицинома или эритромицинома. Атазанавир не взаимодействует с субстратами CYP2D6 (например, нортриптилином, дезипрамином, метопрололом).

Исследования лекарственного взаимодействия проводились с атазанавиром и другими ЛС, которые могут применяться одновременно, а также с некоторыми ЛС, обычно используемыми в качестве проб для фармакокинетических взаимодействий. Влияние совместного применения атазанавира с другими ЛС на AUC, C_max и C_min суммировано в таблицах 4 и 5. Ни диданозин в кишечнорастворимой оболочке, ни дилтиазем не оказали существенного влияния на действие атазанавира (эффект атазанавира на действие диданозина в кишечнорастворимой оболочке или дилтиазема см. в таблице 5). Атазанавир не оказывал существенного влияния на действие диданозина (при применении в виде буферизованной таблетки), ставудина или флуконазола. Информацию о клинических рекомендациях см. в разделе «Взаимодействие».

Таблица 4

Лекарственное взаимодействие: фармакокинетические параметры атазанавира при одновременном применении с другими препаратами^a

^aЕсли не указано иное, предоставленные данные приведены для условий приема после еды.

^bВсе лекарства принимались натощак.

^cПрименение атазанавира 300 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут совместно с фамотидином 40 мг 2 раз/сут приводило к сходному среднему геометрическому значению C_max атазанавира, а значения AUC и C_min были в 1,79 и 4,46 раза выше по сравнению с приемом атазанавира 400 мг 1 раз/сут отдельно.

^dАналогичные результаты были отмечены при назначении фамотидина 20 мг 2 раз/сут через 2 ч после и за 10 ч до приема атазанавира 300 мг с ритонавиром 100 мг и тенофовира ДФ 300 мг.

^eАтазанавир с ритонавиром и тенофовира ДФ принимались совместно после легкой еды.

^fИсследование проводилось у пациентов с ВИЧ-1.

^gПо сравнению с полученными ранее данными о применении атазанавира 400 мг без невирапина (n=13), отношение средних геометрических значений (90% ДИ) для C_max, AUC и C_min составило 1,42 (0,98, 2,05), 1,64 (1,11, 2,42) и 1,25 (0,66; 2,36) соответственно для атазанавира с ритонавиром 300/100 мг; и 2,02 (1,42; 2,87), 2,28 (1,54; 3,38) и 1,80 (0,94; 3,45) соответственно для атазанавира с ритонавиром 400/100 мг.

^hПараллельное групповое проектирование; n=23 для атазанавира с ритонавиром и невирапином, n=22 для атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг без невирапина. Пациенты получали невирапин до включения в исследование.

ⁱОмепразол 40 мг назначали натощак за 2 ч до приема атазанавира.

^jОмепразол 20 мг назначали за 30 мин до легкой еды утром, а атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг вечером после легкой еды, с интервалом 12 ч от омепразола.

^kАтазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут с интервалом 12 ч от омепразола в дозе 20 мг ежедневно приводили к увеличению средней геометрической AUC атазанавира (10%) и C_min (в 2,4 раза), со снижением C_max (29%) по сравнению с атазанавиром в дозе 400 мг 1 раз/сут при отсутствии омепразола (1–6-й дни исследования).

^lОмепразол 20 мг назначали утром за 30 мин до легкой еды, а атазанавир 400 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут после легкой еды, через 1 ч после омепразола. Влияние на концентрации атазанавира было сходным, когда между приемом атазанавира 400 мг с ритонавиром 100 мг и приемом 20 мг омепразола проходило 12 ч.

^mАтазанавир 400 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут при приеме с омепразолом 20 мг 1 раз/сут приводил к увеличению средней геометрической AUC атазанавира (32%) и C_min (в 3,3 раза) и снижению C_max (26%) по сравнению с атазанавиром 400 мг 1 раз/сут при отсутствии омепразола (1–6-й дни исследования).

ⁿПо сравнению с историческими данными атазанавира 400 мг 1 раз/сут, прием атазанавира с ритонавиром 300/100 мг 1 раз/сут увеличивал средние геометрические значения C_max, AUC и C_min атазанавира на 18%, 103% и 671% соответственно.

^oОбратите внимание, что аналогичные результаты наблюдались в исследованиях, где прием тенофовира ДФ и атазанавира был разделен 12 ч.

^pСоотношение атазанавира с ритонавиром и тенофовира ДФ к атазанавиру с ритонавиром. Атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг приводит к более высокому воздействию атазанавира, чем атазанавир 400 мг (см. сноску^o). Средние геометрические значения фармакокинетических параметров атазанавира при одновременном применении с ритонавиром и тенофовиром ДФ составили: C_max = 3190 нг/мл, AUC = 34459 нг·ч/мл и C_min = 491 нг/мл. Исследование проводилось у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией.

NA=исследование не проводилось.

Таблица 5

Лекарственное взаимодействие: фармакокинетические параметры препаратов при одновременном применении с атазанавиром^a

^aЕсли не указано иное, предоставленные данные приведены для условий приема после еды.

^b400 мг диданозина (капсулы в кишечнорастворимой оболочке) и атазанавир вводили вместе с пищей в дни 8-й и 19-й.

^cПри дальнейшей нормализации дозы этинилэстрадиола 25 мкг с атазанавиром относительно этинилэстрадиола 35 мкг без атазанавира соотношение средних геометрических (90% ДИ) для C_max, AUC и C_min составили 0,82 (0,73; 0,92), 1,06 (0,95; 1,17) и 1,35 (1,11; 1,63) соответственно.

^dПри дальнейшей нормализации дозы этинилэстрадиола 35 мкг и атазанавира с ритонавиром относительно этинилэстрадиола 25 мкг без атазанавира с ритонавиром соотношение средних геометрических значений (90% ДИ) для C_max, AUC, и C_min составило 1,17 (1,03; 1,34), 1,13 (1,05; 1,22) и 0,88 (0,77; 1,00) соответственно.

^eУ всех испытуемых был 28-дневный вводный период; один полный цикл применения Орто Три-Циклен^®. Орто Три-Циклен^® содержит 35 мкг этинилэстрадиола. Орто Три-Циклен^® ЛО содержит 25 мкг этинилэстрадиола. Результаты были нормализованы до дозы этинилэстрадиола 35 мкг.

^f17-деацетилноргестимат является активным компонентом норгестимата.

^gСообщается о влиянии атазанавира с ритонавиром на первую дозу глекапревира и пибрентасвира.

^h(R)-метадон — активный изомер метадона.

ⁱИсследование проводилось у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией.

^jПациенты получали невирапин до включения в исследование.

^kОмепразол использовался в качестве метаболической пробы для CYP2C19. Омепразол давали через 2 ч после атазанавира на 7-й день; и давали отдельно через 2 ч после легкого приема пищи на 20-й день.

^lНерекомендуемая терапевтическая доза атазанавира.

^mПо сравнению с рифабутином в дозе 150 мг 1 раз/сут с 1-го по 10-й дни (n=14). Рифабутин и 25-О-десацетил-рифабутин вместе: AUC 2,19 (1,78, 2,69).

ⁿРосиглитазон используется в качестве пробного субстрата для CYP2C8.

^oСреднее соотношение (с/без приема сопуствующего препарата). ↑ указывает на увеличение воздействия розувастатина.

^pКомбинация атазанавира и саквинавира в дозе 1200 мг 1 раз/сут оказывала суточное воздействие саквинавира, аналогичное значениям, полученным при стандартной терапевтической дозе саквинавира в дозе 1200 мг 3 раз/сут. Однако C_max примерно на 79% выше, чем при стандартной дозе саквинавира (мягкие желатиновые капсулы) в дозе 1200 мг 3 раз/сут.

^qОбратите внимание, что аналогичные результаты наблюдались в исследовании, в котором между введением тенофовира ДФ и атазанавира прошло 12 ч.

^rВведение тенофовира ДФ и атазанавира было временно разделено 12-ю ч.

NA=исследование не проводилось.

Микробиология

Механизм действия

Атазанавир представляет собой азапептидный ИП ВИЧ-1. Соединение избирательно ингибирует вирусспецифический процессинг вирусных полипротеинов Gag и Gag-Pol в клетках, инфицированных ВИЧ-1, тем самым предотвращая образование зрелых вирионов.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Атазанавир проявляет активность против ВИЧ-1 со средней эффективной концентрацией 50% (EC₅₀) в отсутствие человеческой сыворотки от 2 до 5 нМ против различных лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1, выращенных в мононуклеарных клетках периферической крови, макрофагах, клетках CEM-SS и клетках МТ-2.

Атазанавир проявляет активность против изолятов ВИЧ-1 группы М подтипов A, B, C, D, AE, AG, F, G и J в культуре клеток. Атазанавир проявляет переменную активность против изолятов ВИЧ-2 (1,9–32 нМ), при этом значения EC₅₀ превышают значения изолятов EC₅₀ на фоне вирусологической неудачи. Исследования противовирусной активности комбинации двух препаратов с атазанавиром не выявили антагонизма в культуре клеток с ИП (ампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир), ННИОТ (делавирдин, эфавиренз и невирапин), НИОТ (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир ДФ и зидовудин), ингибитор слияния ВИЧ-1 энфувиртид и два соединения, используемые при лечении вирусного гепатита, адефовир и рибавирин, без повышенной цитотоксичности.

Резистентность

В клеточной культуре. Изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к атазанавиру были отобраны в культуре клеток и получены у пациентов, получавших атазанавир или атазанавир с ритонавиром. Изоляты ВИЧ-1 со сниженной в 93–183 раза чувствительностью к атазанавиру из трех различных вирусных штаммов были отобраны в культуре клеток через 5 мес. Мутации в этих вирусах ВИЧ-1, которые способствовали резистентности к атазанавиру, включают I50L, N88S, I84V, A71V и M46I. Изменения наблюдались также в местах расщепления протеазы вследствие выбора ЛС. Рекомбинантные вирусы, содержащие мутацию I50L без других основных мутаций ИП, нарушали рост и проявляли повышенную чувствительность в культуре клеток к другим ИП (ампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир). Мутации I50L и I50V приводили к избирательной резистентности к атазанавиру и ампренавиру соответственно и не вызывали перекрестной резистентности.

Клинические исследования пациентов, ранее не проходивших лечения

Сравнение атазанавира, усиленного ритонавиром, и атазанавира без усиления. В исследовании AI424-089 сравнивали атазанавир 300 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг и атазанавиром 400 мг 1 раз/сут при введении с ламивудином и ставудином пролонгированного действия у пациентов с ВИЧ-1, ранее не получавших лечения. Сводная информация о количестве вирусологических неудач и изолятов вирусологической неудачи с резистентностью к атазанавиру в каждой группе представлена в таблице 6.

Таблица 6

Сводная информация о вирусологических неудачах^a на 96-й нед исследования AI424-089: сравнение усиленного ритонавиром атазанавира и атазанавира без усиления: рандомизированные пациенты

^aВирусологическая неудача включает пациентов, у которых никогда не наблюдалось подавление вирусной нагрузки до 96-й нед и в ходе исследования на 96-й нед, у которых наблюдался вирусологический рецидив или прекращение лечения из-за недостаточного ответа на вирусную нагрузку.

^bПроцент изолятов с вирусологической неудачей, имеющих генотипические и фенотипические данные.

^cСмесь I50I/L возникла у двух других пациентов, принимавших атазанавир в дозе 400 мг. Ни один из изолятов не обладал фенотипической устойчивостью к атазанавиру.

Клинические исследования пациентов, ранее не проходивших лечение, получавших атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг. В 3-й фазе исследования AI424-138 генотипический и фенотипический анализы после лечения проводились на образцах, полученных от пациентов, у которых наблюдалась вирусологическая неудача (РНК ВИЧ-1 ≥400 копий/мл) или было прекращено лечение до достижения эффекта подавления атазанавиром с ритонавиром (n=39; 9%) и лопинавиром/ритонавиром (n=39; 9%) в течение 96 нед лечения. В группе атазанавира с ритонавиром у одного из изолятов с вирусологической неудачей наблюдалось снижение чувствительности к атазанавиру в 56 раз, возникающее при терапии с развитием резистентных к ИП мутаций L10F, V32I, K43T, M46I, A71I, G73S, I85I/V, и L90M. Мутация M184V, связанная с устойчивостью к НИОТ, также возникла в процессе лечения данного изолята, что привело к формированию резистентности к эмтрицитабину. Два изолята с вирусологической неудачей при лечении атазанавиром с ритонавиром на исходном уровне имели исходную фенотипическую резистентность к атазанавиру и определяемые Международным обществом борьбы со СПИД (The International AIDS Society, IAS) основные мутации, связанные с резистентностью к ИП. Мутация I50L возникла в ходе исследования в одном из изолятов с вирусологической неудачей и была связана с 17-кратным снижением чувствительности к атазанавиру по сравнению с исходным уровнем, а другой такой изолят с исходной устойчивостью к атазанавиру и мутациями ИП (M46M/I и I84I/V) имел дополнительные основные мутации, обусловленные IAS PI (V32I, M46I и I84V) и возникающие при лечении атазанавиром, что связано с 3-кратным снижением чувствительности к атазанавиру по сравнению с исходным уровнем. У пяти изолятов, при лечении которых случилась вирусологическая неудача в группе атазанавира с ритонавиром, развилась фенотипическая резистентность к эмтрицитабину с появлением мутации M184I (n=1) или M184V (n=4) во время терапии, и ни у одного из них не развилась фенотипическая резистентность к тенофовира ДФ. В группе лопинавир/ритонавир у одного из изолятоов с вирусологической неудачей наблюдалось 69-кратное снижение чувствительности к лопинавиру, появившееся при терапии с развитием мутаций ИП L10V, V11I, I54V, G73S и V82A в дополнение к исходным мутациям ИП L10L/I, V32I, I54I/V, A71I, G73G/S, V82V/A, L89V и L90M. У шести изолятов с вирусологической неудачей лопинавира/ритонавира развилась мутация M184V и фенотипическая резистентность к эмтрицитабину, а у двух развилась фенотипическая резистентность к тенофовира ДФ.

Клинические исследования пациентов, ранее не проходивших лечение, получавших атазанавир 400 мг без ритонавира. В устойчивых к атазанавиру донорских изолятах, полученных у пациентов, ранее не проходивших лечение и у которых наблюдалась вирусологическая неудача при лечении атазанавиром 400 мг без ритонавира, часто развивалась мутация I50L (в среднем после 50 нед терапии атазанавиром), часто в сочетании с мутацией A71V, но также развивались одна или несколько других мутаций ИП (например, V32I, L33F, G73S, V82A, I85V или N88S) с мутацией I50L или без нее. У пациентов, ранее не проходивших лечение, вирусные изоляты, в которых развилась мутация I50L, без других основных мутаций ИП, демонстрировали фенотипическую устойчивость к атазанавиру, но сохраняли в культуре клеток чувствительность к другим ИП (ампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир); однако клинических данных, подтверждающих влияние мутации I50L на эффективность впоследствии вводимых ИП, нет.

Клинические исследования пациентов, ранее проходивших лечение. В исследованиях пациентов, проходивших лечение, получавших атазанавир или атазанавир с ритонавиром, у большинства устойчивых к атазанавиру изолятов, полученных у пациентов, у которых наблюдалась вирусологическая неудача, развивались мутации, которые были связаны с резистентностью к множественным ИП и демонстрировали снижение чувствительности к множественным ИП. Наиболее распространенные мутации протеазы, развивающиеся в вирусных изолятах, полученных у пациентов, которые лечились атазанавиром 300 мг 1 раз/сут и ритонавиром 100 мг 1 раз/сут (вместе с тенофовиром ДФ и НИОТ), включали V32I, L33F/V/I, E35D/G, M46I/L, I50L, F53L/V, I54V, A71V/T/I, G73S/T/C, V82A/T/L, I85V и L89V/Q/M/T. Другие мутации, которые развились при лечении атазанавиром с ритонавиром, включая E34K/A/Q, G48V, I84V, N88S/D/T и L90M, развились менее чем в 10% исследуемых изолятов. Как правило, если в исходном состоянии в ВИЧ-1 пациента присутствовали множественные мутации резистентности к ИП, резистентность к атазанавиру развивалась посредством мутаций, связанных с резистентностью к другим ИП, и могла включать развитие мутации I50L. Мутация I50L была обнаружена у пациентов, проходивших лечение, у которых наблюдалась вирусологическая неудача после длительного лечения. Изменения в местах расщепления протеазы также возникали при лечении атазанавиром, но их наличие не коррелировало с уровнем резистентности к атазанавиру.

Клинические исследования пациентов детского возраста в исследованиях AI424-397 (PRINCE I) и AI424-451 (PRINCE II). Появившаяся за время лечения мутация аминокислоты в протеазе с резистентностью к атазанавиру с ритонавиром M36I была обнаружена в вирусе одного пациента среди терапевтических неудач в AI424-397. Кроме того, в вирусах, выявленных у одного пациента каждый, возникли 3 известные мутации, обусловливающие резистентность для других ИП (L19I/R, H69K/R и I72I/V). У этих вирусов не наблюдалось снижения чувствительности к атазанавиру, ритонавиру или атазанавиру в сочетании с ритонавиром. В исследовании AI424-451 мутации G16E, V82A/I/T, I84V и/или L90M, обусловливающие резистентность к атазанавиру с ритонавиром, возникли в вирусах двух пациентов. Популяция вируса, включающая мутации M46M/V, V82V/I, I84I/V и L90L/M, приобрела фенотипическую резистентность к ритонавиру (кратность фенотипического изменения ритонавира составила 3,5; пороговое значение ритонавира составило 2,5-кратное изменение). Однако эти мутации не привели к фенотипической резистентности к атазанавиру (кратность фенотипического изменения атазанавира <1,8, пороговое значение для атазанавира — 2,2-кратное изменение). Вторичные мутации аминоксимлот, включая V11V/I, D30D/G, E35E/D, K45K/R, L63P/S и I72I/T, обусловливающие резистентность к ИП, также возникли в вирусах каждого пациента. Q61D и Q61E/G возникли в вирусах двух пациентов, у которых лечение атазанавиром с ритонавиром оказалось неэффективным. В вирусах, выявленных у 9 пациентов в двух исследованиях развились мутации, обусловливающие резистентность к НИОТ: K65K/R (n=1), M184V (n=7) и T215I (n=1).

Перекрестная резистентность. Наблюдалась перекрестная резистентность у ИП. Базовый фенотипический и генотипический анализ клинических изолятов из клинических исследований атазанавира с участием пациентов, ранее принимавших ИП, показал, что изоляты, перекрестно резистентные к нескольким ИП, были перекрестно резистентны к атазанавиру. Более 90% изолятов с мутациями, включающими I84V или G48V, были устойчивы к атазанавиру. Более 60% изолятов, содержащих L90M, G73S/T/C, A71V/T, I54V, M46I/L или мутацию в V82 были устойчивы к атазанавиру, а 38% изолятов с мутацией D30N в дополнение к другим мутациям, были устойчивы к атазанавиру. Изоляты, устойчивые к атазанавиру, также имели перекрестную устойчивость к другим ИП: более 90% изолятов были устойчивы к индинавиру, лопинавиру, нелфинавиру, ритонавиру и саквинавиру и 80% были устойчивы к ампренавиру. У пациентов, ранее проходивших лечение, устойчивые к ИП вирусные изоляты, у которых в дополнение к другим мутациям, обусловливающим резистентность к ИП, развилась мутация I50L, также были перекрестно устойчивы к другим ИП.

Анализы исходного генотипа/фенотипа и вирусологических результатов. Генотипический и/или фенотипический анализ исходного вируса может помочь определить чувствительность к атазанавиру перед началом терапии атазанавиром с ритонавиром. Связь между вирусологическим ответом через 48 нед, количеством и типом первичных мутаций, обусловливающих резистентность к ИП, обнаруженных в исходных изолятах ВИЧ-1, полученных у пациентов, ранее принимавших антиретровирусные препараты и получающих атазанавир с ритонавиром 1 раз/сут или лопинавир/ритонавир (препарат с фиксированной дозой) 2 раз/сут в исследовании AI424-045 показана в таблице 7. В целом, как количество, так и тип исходных мутаций ИП влияли на частоту ответа у пациентов, ранее проходивших лечение. В группе атазанавира с ритонавиром у пациентов наблюдались более низкие показатели ответа при наличии 3 или более исходных мутаций ИП, включая мутации в положениях 36, 71, 77, 82 или 90, по сравнению с пациентами с 1–2 мутациями ИП.

Таблица 7

Ответ РНК ВИЧ-1 по количеству и типу исходных мутаций ИП у пациентов, ранее получавших антиретровирусные препараты, в исследовании AI424A045, анализ после лечения

^aПервичные мутации включают любые изменения в D30, V32, M36, M46, I47, G48, I50, I54, A71, G73, V77, V82, I84, N88 и L90.

^bРезультаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку подгруппы были небольшими.

^cПрименяется в виде препарата с фиксированной дозой.

^dНедостаточно данных (n<3) для мутаций ИП V32I, I47V, G48V, I50V и F53L.

Частота ответа пациентов, ранее проходивших антиретровирусную терапию, в исследовании AI424-045 анализировалась по исходному фенотипу (сдвиг чувствительности в клеточной культуре относительно эталонной, таблица 8). Анализ основан на выборочной популяции: 62% пациентов получали лекарства по схеме приема на основе ННИОТ до включения в исследование по сравнению с 35%, получавших лекарства по схеме приема на основе ИП. Для определения клинически значимых предельных значений для атазанавира необходимы дополнительные данные.

Таблица 8

Исходный фенотип по результатам у пациентов, проходивших антиретровирусную терапию, в исследовании AI424-045, анализ состояния лечения

^aВосприимчивость к кратным изменениям в клеточной культуре по сравнению с диким типом.

^bРезультаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку подгруппы были небольшими.

^cПрименяется в виде препарата с фиксированной дозой.

Клинические исследования

Взрослые пациенты без предшествующей антиретровирусной терапии. Исследование AI424-138: 96-недельное исследование, сравнивающее противовирусную эффективность и безопасность атазанавира или лопинавира/ритонавира в сочетании с фиксированной дозой тенофовира ДФ/эмтрицитабина у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, ранее не получавших лечения. Исследование AI424-138 (NCT00272779) представляло собой 96-недельное открытое рандомизированное многоцентровое исследование, в котором сравнивали атазанавир (300 мг 1 раз/сут) с ритонавиром (100 мг 1 раз/сут) и лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг 2 раз/сут в качестве препарата с фиксированной дозой), каждый в сочетании с препаратом с фиксированной дозой тенофовиром ДФ/эмтрицитабином (300/200 мг 1 раз/сут) у 878 пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. Средний возраст испытуемых составлял 36 лет (диапазон: 19–72), 49% составляли представители европеоидной расы, 18% — негроидной, 9% — монголоидной, 23% — латиноамериканцы/метисы/представители смешанной расы и 68% — мужчины. Среднее исходное количество клеток CD4+ в плазме составляло 204 клеток/мм³ (диапазон: от 2 до 810 клеток/мм³), а средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме составлял 4,94·log₁₀ копий/мл (диапазон: от 2,60 до 5,88·log₁₀ копий/мл). Ответ на лечение и результаты на 96-й нед представлены в таблице 9.

Таблица 9

Результаты лечения на 96-й нед у взрослых, ранее не получавших лечения (исследование AI424-138)

^aВ виде препарата с фиксированной дозой: 300 мг тенофовира ДФ/200 мг эмтрицитабина 1 раз/сут.

^bВ виде препарата с фиксированной дозой: 400 мг лопинавира/100 мг ритонавира (2 раз/сут).

^cПациенты достигли уровня РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл на 96-й нед. Сверхчувствительный анализ Roche Amplicor^®, v1,5.

^dПредварительный анализ ITT на 48-й нед с использованием рандомизированной когорты: атазанавир с ритонавиром 78% и лопинавир/ритонавир 76% (оценка разницы: 1,7% (95% ДИ: -3,8%, 7,1%).

^eПредварительный анализ ITT на 48 нед-й с использованием рандомизированной когорты: атазанавир с ритонавиром 74% и лопинавиром/ритонавиром 68% (оценка разницы: 6,1% (95% ДИ: 0,3%, 12,0%).

^fВключает рецидив вируса и неспособность достичь подтвержденного уровня РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл в течение 96-й нед.

^gВключает потерю пациента для последующего наблюдения, выбывание пациента, несоблюдение требований, нарушение протокола и другие причины.

Через 96 нед терапии доля ответивших среди пациентов с высокой вирусной нагрузкой (т.е. с исходным уровнем РНК ВИЧ-1 ≥100 000 копий/мл) была сопоставима для группы атазанавира с ритонавиром (165 из 223 пациентов, 74%) и группы лопинавира/ритонавира (148 из 222 пациентов, 67%). Через 96 нед среднее увеличение числа CD4+ клеток по сравнению с исходным уровнем составило 261 клеток/мм³ для группы атазанавира с ритонавиром и 273 клеток/мм³ для группы лопинавира/ритонавира.

Исследование AI424-034. Атазанавир 1 раз/сут по сравнению с эфавирензом 1 раз/сут, каждый в сочетании с ламивудином/зидовудином в фиксированных дозах 2 раз/сут. Исследование AI424-034 (NCT00013897) представляло собой рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование, в котором сравнивали атазанавир (400 мг 1 раз/сут) с эфавиренцем (600 мг 1 раз/сут), каждый в сочетании с препаратом с фиксированной дозой ламивудина/зидовудина (150/300 мг) 2 раз/сут у 810 пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. Средний возраст испытуемых составлял 34 года (диапазон: от 18 до 73 лет), 36% составляли латиноамериканцы, 33% — представители европеоидной расы и 65% — мужчины. Среднее исходное количество клеток CD4+ составляло 321 клеток/мм³ (диапазон: от 64 до 1424 клеток/мм³), а средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме составлял 4,8·log₁₀ копий/мл (диапазон: от 2,2 до 5,9·log₁₀ копий/мл). Ответ на лечение и результаты до 48-й нед представлены в таблице 10.

Таблица 10

Результаты рандомизированного лечения в течение 48-й нед у взрослых, ранее не получавших лечения (исследование AI424-034)

^aПациенты, у которых образовалась и сохранилась подтвержденная РНК ВИЧ-1 <400 копий/мл (<50 копий/мл) на 48-й нед. Анализ Roche Amplicor® HIV-1 Monitor™, версия теста 1.0 или 1.5 в зависимости от географического положения.

^bВключает рецидив вируса и неспособность достичь подтвержденного уровня РНК ВИЧ-1 <400 копий/мл в течение 48-й нед.

^cВключает потерю пациента для последующего наблюдения, выбывание пациента, несоблюдение требований, нарушение протокола и другие причины.

^dВ виде препарата с фиксированной дозой: ламивудин 150 мг/зидовудин 300 мг 2 раз/сут.

Через 48 нед терапии доля пациентов, ответивших на лечение, с высокой вирусной нагрузкой (т.е. исходным уровнем РНК ВИЧ-1 ≥100000 копий/мл) была сопоставима для групп, принимавших атазанавир и эфавиренз. Среднее увеличение количества клеток CD4+ по сравнению с исходным уровнем составило 176 клеток/мм³ для группы атазанавира и 160 клеток/мм³ для группы эфавиренза.

Исследование AI424-008: атазанавир 400 мг 1 раз/сут по сравнению с атазанавиром 600 мг 1 раз/сут и нелфинавиром 1250 мг 2 раз/сут, каждый в комбинации со ставудином и ламивудином 2 раз/сут. Исследование AI424-008 (идентификатор NCT недоступен) представляло собой 48-нед рандомизированное многоцентровое исследование, слепое по дозе атазанавира, в котором сравнивали атазанавир в двух уровнях дозы (400 мг и 600 мг 1 раз/сут) с нелфинавиром (1250 мг 2 раз/сут), каждый в сочетании со ставудином (40 мг) и ламивудином (150 мг) 2 раз/сут у 467 пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. Средний возраст испытуемых составлял 35 лет (диапазон: от 18 до 69 лет), 55% составили представители европеоидной расы, а 63% — мужчины. Среднее исходное количество клеток CD4+ составляло 295 клеток/мм³ (диапазон: от 4 до 1003 клеток/мм³), а средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме составлял 4,7 log₁₀ копий/мл (диапазон: от 1,8 до 5,9 log₁₀ копий/мл). Ответ на лечение и результаты до 48-й нед представлены в таблице 11.

Таблица 11

Результаты рандомизированного лечения в течение 48-й нед у взрослых, ранее не получавших лечения (исследование AI424-008)

^aПациенты, у которых образовалась и сохранилась подтвержденная РНК ВИЧ-1 <400 копий/мл (<50 копий/мл) на 48-й нед. Анализ Roche Amplicor^® HIV-1 Monitor™, версия теста 1.0 или 1,5 в зависимости от географического положения.

^bВключает рецидив вируса и неспособность достичь подтвержденного уровня РНК ВИЧ-1 <400 копий/мл в течение 48-й нед.

^cВключает потерю пациента для последующего наблюдения, выбывание пациента, несоблюдение требований, нарушение протокола и другие причины.

Через 48 нед терапии среднее увеличение числа CD4+ клеток по сравнению с исходным уровнем составило 234 клеток/мм³ для группы, принимавшей атазанавир 400 мг, и 211 клеток/мм³ для группы, принимавшей нелфинавир.

Взрослые пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию

Исследование AI424-045: атазанавир 1 раз/сут с ритонавиром 1 раз/сут по сравнению с атазанавиром 1 раз/сут и саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы) 1 раз/сут, а также по сравнению с лопинавиром/ритонавиром 2 раз/сут, каждый в комбинации с тенофовиром ДФ и одним НИОТ. Исследование AI424-045 (NCT00035932): рандомизированное многоцентровое исследование, в котором сравнивались атазанавир (300 мг 1 раз/сут) с ритонавиром (100 мг 1 раз/сут) и атазанавир (400 мг 1 раз/сут) с мягкими желатиновыми капсулами саквинавира (1200 мг 1 раз/сут) и лопинавир/ритонавир (400/100 мг 2 раз/сут в виде препарата с фиксированной дозой), каждый в сочетании с тенофовиром ДФ и одним НИОТ, у 347 (из 358 рандомизированных) пациентов, у которых наблюдалась вирусологическая неэффективность схем высокоактивной антиретровирусной терапии, содержащих ИП, ННИОТ и НИОТ. Среднее время предшествующего приема антиретровирусных препаратов составило 139 нед для ИП, 85 нед для ННИОТ и 283 нед для НИОТ. Средний возраст составил 41 год (диапазон: от 24 до 74 лет), 60% составили представители европеоидной расы, а 78% — мужчины. Среднее исходное количество клеток CD4+ составляло 338 клеток/мм³ (диапазон: от 14 до 1543 клеток/мм³), а средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме составлял 4,4 log₁₀ копий/мл (диапазон: от 2,6 до 5,88 log₁₀ копий/мл). Результаты лечения на 48-й нед в группах лечения атазанавира с ритонавиром и лопинавиром/ритонавиром представлены в таблице 12. Атазанавир с ритонавиром и лопинавиром/ритонавиром были сходными по показателю первичного результата эффективности — усредненной по времени разнице в изменении от исходного уровня ВИЧ-1. Исследование AI424-045 не было достаточно масштабным, чтобы сделать окончательный вывод о том, что атазанавир с ритонавиром и лопинавир/ритонавир эквивалентны по показателю вторичной эффективности в пропорциях ниже нижнего предела количественного определения РНК ВИЧ-1 (см. Микробиология, таблицы 7 и 8).

Таблица 12

Результаты лечения в течение 48 нед в исследовании AI424-045 (пациенты с предшествующим опытом антиретровирусной терапии)

^aУсредненная по времени разница для РНК ВИЧ-1 на 48-й нед; разница на 48-й нед в процентном содержании РНК ВИЧ-1 и средних изменениях CD4+, атазанавир с ритонавиром по сравнению с лопинавиром/ритонавиром; ДИ=97,5% доверительный интервал изменения РНК ВИЧ-1; в противном случае ДИ=95%.

^bПрименяется в виде препарата с фиксированной дозой.

^cАнализ Roche Amplicor^® HIV-1 Monitor™, версия теста 1.5.

^dОбусловленный протоколом показатель первичного результата эффективности.

^eНа основе результатов измерения количества CD4+ клеток на исходном уровне и на 48-й нед (атазанавир с ритонавиром, n=85; лопинавир/ритонавир, n=93).

^fПациенты, у которых образовалась и сохранилась подтвержденная РНК ВИЧ-1 <400 копий/мл (<50 копий/мл) на 48-й нед.

Ни у одного пациента в группе атазанавира, получавшей лечение ритонавиром, и у трех пациентов в группе лечения лопинавиром/ритонавиром во время исследования не возникло впервые событие категории C по классификации Центра по контролю и профилактике заболеваний США (Center for Disease Control and Prevention, CDC).

В исследовании AI424-045 среднее изменение по сравнению с исходным уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме при приеме атазанавира 400 мг с саквинавиром (n=115) составляло −1,55 log₁₀ копий/мл, а усредненная по времени разница в изменении уровней РНК ВИЧ-1 по сравнению с лопинавиром/ритонавиром составила 0,33. Соответствующее среднее увеличение количества клеток CD4+ составило 72 клетки/мм³. Через 48 нед лечения доля пациентов в этой группе лечения с плазменной РНК ВИЧ-1 <400 (<50) копий/мл составила 38% (26%). В этом исследовании одновременное применение атазанавира и саквинавира не обеспечило адекватной эффективности (см. «Взаимодействие»).

В исследовании AI424-045 также сравнивались изменения показателей липидов по сравнению с исходным уровнем (см. «Побочные действия»).

Исследование AI424-043 (NCT00028301): исследование AI424-043 представляло собой рандомизированное открытое многоцентровое исследование, в котором сравнивали атазанавир (400 мг 1 раз/сут) с лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг 2 раз/сут в виде препарата с фиксированной дозой), каждое в комбинации с двумя НИОТ у 300 пациентов, у которых наблюдалась вирусологическая неэффективность только одного предшествующего режима, содержащего ИП. Через 48 нед доля пациентов с РНК ВИЧ-1 в плазме <400 (<50) копий/мл составила 49% (35%) для пациентов, рандомизированных в группу атазанавира (n=144), и 69% (53%) для пациентов, рандомизированных в группу лопинавир/ритонавир (n=146).

Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило −1,59 log₁₀ копий/мл в группе лечения атазанавиром и −2,02 log₁₀ копий/мл в группе лопинавира/ритонавира. По результатам этого исследования, атазанавир без ритонавира уступал по эффективности лопинавиру/ритонавиру у пациентов, ранее получавших ИП с предшествующей вирусологической неудачей, и не рекомендуется таким пациентам.

Исследования применения капсул атазанавира у детей

Исследование AI424-040; PACTG 1020A (NCT00006604). Оценка фармакокинетики, безопасности, переносимости и вирусологического ответа капсул атазанавир была основана на данных открытого многоцентрового клинического исследования, в котором участвовали пациенты в возрасте от 6 до 21 года. В этом исследовании 105 пациентов (43 ранее не принимавших антиретровирусные препараты и 62 ранее принимавших антиретровирусные препараты) получали капсульную форму атазанавира 1 раз/сут с ритонавиром или без него в сочетании с двумя НИОТ.

Были оценены 105 пациентов (в возрасте от 6 до 18 лет), получавших капсульную форму атазанавира с ритонавиром или без него. Используя анализ «по намеченному лечению», общая доля пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты, и пациентов, ранее их получавших, с РНК ВИЧ-1 <400 копий/мл на 96-й нед составила 51% (22/43) и 34% (21/43) соответственно. Общая доля лиц, ранее не получавших антиретровирусные препараты, и пациентов, ранее их получавших, с РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл на 96-й нед составила 47% (20/43) и 24% (15/62) соответственно. Среднее увеличение абсолютного числа CD4+ по сравнению с исходным уровнем через 96 нед терапии составило 335 клеток/мм³ у пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты, и 220 клеток/мм³ у пациентов, ранее их получавших.

Атазанавир показан в сочетании с другими антиретровирусными средствами для лечения инфекции ВИЧ-1 у взрослых и детей в возрасте от 3 мес и старше, с массой тела ≥5 кг.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Атазанавир противопоказан:

- пациентам с ранее выявленной клинически значимой гиперчувствительностью (например, синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема или токсикодермия) к атазанавиру (см. «Меры предосторожности»);

- при одновременном применении с препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от CYP3A или UGT1A1 и для которых повышенные концентрации взаимодействующих препаратов в плазме связаны с серьезными и/или опасными для жизни реакциями (таблица 13);

- при одновременном применении с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A и могут привести к снижению воздействия и потере эффективности атазанавира (таблица 13).

В таблице 13 представлены препараты, противопоказанные к совместному применению с атазанавиром.

Таблица 13

Препараты, противопоказанные к применению с атазанавиром (информация в таблице относится к атазанавиру с ритонавиром или без него, если не указано иное)

^aСм. «Взаимодействие» (таблица 23), где описано парентеральное введение мидазолама.

^bСм. «Взаимодействие» (таблица 23), где описано применение силденафила при эректильной дисфункции.

Ограничения к применению

Атазанавир не рекомендуется использовать у детей в возрасте до 3 мес из-за риска ядерной желтухи (см. Особые группы пациентов).

При использовании атазанавира с ритонавиром у пациентов, уже проходивших лечение, следует руководствоваться количеством исходных мутаций, вызвавших резистентность к первичному ИП (см. Микробиология).

Во время беременности атазанавир принимается только по назначению. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко. Поскольку ВИЧ может передаваться через грудное молоко, следует избегать грудного вскармливания.

Во время беременности атазанавир следует принимать с ритонавиром.

Следующие побочные действия более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- нарушения сердечной проводимости;

- сыпь;

- гипербилирубинемия;

- хроническая болезнь почек (ХБП);

- мочекаменная и желчнокаменная болезни.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в ходе исследований одного препарата, не может быть напрямую сопоставлена с частотой побочных реакций, наблюдаемых в ходе исследований другого препарата, и может не отражать частоту побочных реакций, наблюдаемых в клинической практике.

Побочные действия у взрослых пациентов, ранее не проходивших лечения

Результаты исследования безопасности атазанавира у взрослых, ранее не проходивших лечения, основаны на данных клинических исследований с участием 1625 пациентов с ВИЧ-1. 536 пациентов получали атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг, и 1089 пациентов получали атазанавир 400 мг или более (без ритонавира). Наиболее частыми побочными реакциями были тошнота, желтуха/желтушность склер и сыпь. Отдельные клинические нежелательные реакции средней или тяжелой степени интенсивности, зарегистрированные у ≥2% пациентов, ранее не получавших лечения, которые в ходе исследования получили комбинированную терапию, включающую атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг и атазанавир 400 мг (без ритонавира), представлены в таблицах 14 и 15 соответственно.

Таблица 14

Отдельные побочные реакции^a средней или тяжелой степени интенсивности, зарегистрированные у ≥2% взрослых пациентов с ВИЧ-1, ранее не проходивших лечения, в исследовании AI424-138^b

*Нет данных от указанной группы лечения.

^aВключает явления возможного, вероятного, определенного или неизвестного отношения к схеме лечения.

^bНа основании схемы приема лекарств, включающей атазанавир.

^cМедиана времени лечения.

^dПрименяется в виде фиксированной дозы.

^eВ виде препарата с фиксированной дозой: 300 мг тенофовира ДФ, 200 мг эмтрицитабина 1 раз/сут.

Таблица 15

Отдельные побочные реакции^a средней или тяжелой степени интенсивности, зарегистрированные у ≥2% взрослых пациентов с ВИЧ-1, ранее не проходивших лечения, в исследованиях AI424-034, AI424-007 и AI424-008^b

*Нет данных от указанной группы лечения.

^aВключает явления возможного, вероятного, определенного или неизвестного отношения к схеме лечения.

^bНа основании схемы приема лекарств, включающей атазанавир.

^cМедиана времени лечения.

^dВключает долгосрочное наблюдение.

^eВ виде препарата с фиксированной дозой: 150 мг ламивудина/300 мг зидовудина 2 раз/сут.

Побочные действия у взрослых пациентов, ранее проходивших лечение

Результаты исследования безопасности атазанавира у взрослых с ВИЧ-1, ранее проходивших лечение, основаны на данных клинических исследований с участием 119 пациентов с ВИЧ-1. Наиболее частыми побочными реакциями являлись желтуха/желтушность склер и миалгия. Отдельные клинические нежелательные реакции средней или тяжелой степени интенсивности, зарегистрированные у ≤2% пациентов, проходивших лечение, получавших атазанавир с ритонавиром, представлены в таблице 16.

Таблица 16

Отдельные побочные реакции^a средней или тяжелой степени интенсивности, зарегистрированные у ≥2% взрослых пациентов с ВИЧ-1, ранее проходивших лечение, в исследовании AI424-045^b

*Нет данных от указанной группы лечения.

^aВключает явления возможного, вероятного, определенного или неизвестного отношения к схеме лечения.

^bНа основании схемы приема лекарств, включающей атазанавир.

^cМедиана времени лечения.

^dВ виде препарата с фиксированной дозой.

Лабораторные отклонения у пациентов, ранее не проходивших лечение

Процент взрослых пациентов с ВИЧ-1, ранее не проходивших лечения, которые получали комбинированную терапию, включая атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг или атазанавир 400 мг (без ритонавира) с лабораторными отклонениями 3–4-й степени, представлен в таблицах 17 и 18 соответственно.

Таблица 17

Лабораторные отклонения 3–4-й степени, зарегистрированные у ≥2% взрослых пациентов с ВИЧ-1, ранее не проходивших лечения, в исследовании AI424-138^a

^aНа основании схемы приема лекарств, включающей атазанавир.

^bМедиана времени лечения.

^cПрименяется в виде фиксированной дозы.

^dВ виде препарата с фиксированной дозой: 300 мг тенофовира ДФ, 200 мг эмтрицитабина 1 раз/сут.

^eВПН=верхний предел нормы.

Таблица 18

Лабораторные отклонения 3–4-й степени, зарегистрированные у ≥2% взрослых пациентов с ВИЧ-1, ранее не проходивших лечения, в исследованиях AI424-034, AI424-007, и AI424-008^a

*Нет данных от указанной группы лечения.

^aНа основании схемы приема лекарств, включающей атазанавир.

^bМедиана времени лечения.

^cВключает долгосрочное наблюдение.

^dВПН=верхний предел нормы.

^eВ виде препарата с фиксированной дозой: ламивудина 150 мг, зидовудина 300 мг 2 раз/сут.

Изменение уровня липидов по сравнению с исходным уровнем у пациентов с ВИЧ-1, ранее не проходивших лечения

Для исследований AI424-138 и AI424-034 изменения по сравнению с исходным уровнем Хс-ЛПНП, Хс-ЛПВП, общий холестерин (ОХС) и триглицериды (ТГ) показаны в таблицах 19 и 20 соответственно.

Таблица 19

Значения уровней липидов, среднее изменение по сравнению с исходным уровнем, исследование AI424-138

^aАтазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут с препаратом с фиксированной дозой: 300 мг тенофовира ДФ/200 мг эмтрицитабина 1 раз/сут.

^bЗначения, полученные после начала применения препаратов, снижающих уровень липидов в сыворотке, не были включены в эти анализы. Изначально сывороточные липидоснижающие агенты применялись в 1% случаев в группе лечения лопинавиром/ритонавиром и в 1% в группе лечения атазанавиром и ритонавиром. В течение 48-й нед сывороточные липидоснижающие средства применялись в 8% случаев в группе лечения лопинавиром/ритонавиром и в 2% в группе лечения атазанавиром и ритонавиром. В течение 96-й нед сывороточные липидоснижающие средства применялись в 10% случаев в группе лечения лопинавиром/ритонавиром и в 3% в группе лечения атазанавиром и ритонавиром.

^cЛопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг) 2 раз/сут с препаратом с фиксированной дозой 300 мг тенофовира ДФ/200 мг эмтрицитабина 1 раз/сут.

^dИзменение по сравнению с исходным уровнем представляет собой среднее значение изменений по сравнению с исходным уровнем для пациентов со значениями как на исходном уровне, так и на 48-й или 96-й нед, а не просто разницу между исходным уровнем и средними значениями на 48-й или 96-й нед соответственно.

^eКоличество пациентов с измеренным уровнем Хс-ЛПНП.

^fГолодание.

Таблица 20

Значения уровней липидов, среднее изменение по сравнению с исходным уровнем, исследование AI424-034

^aАтазанавир 400 мг 1 раз/сут с препаратом с фиксированной дозой: ламивудин 150 мг, зидовудин 300 мг 2 раз/сут.

^bЗначения, полученные после начала применения препаратов, снижающих уровень липидов в сыворотке, не были включены в эти анализы. Изначально сывороточные липидснижающие агенты применялись в 0% случаев в группе лечения эфавирензом и в <1% в группе лечения атазанавиром. В течение 48-й нед сывороточные липидоснижающие средства применялись в 3% случаев в группе лечения эфавирензом и в 1% в группе лечения атазанавиром.

^cЭфавиренз 600 мг 1 раз/сут с препаратом с фиксированной дозой: ламивудина 150 мг/зидовудина 300 мг 2 раз/сут.

^dИзменение по сравнению с исходным уровнем представляет собой среднее значение изменений по сравнению с исходным уровнем для пациентов со значениями как на исходном уровне, так и на 48-й нед, а не просто разницу средних значений исходного уровня и 48-й нед.

^eКоличество пациентов с измеренным уровнем Хс-ЛПНП.

^fГолодание.

Лабораторные отклонения у пациентов с ВИЧ-1, ранее проходивших лечение

Процент взрослых пациентов с ВИЧ-инфекцией, которые ранее проходили лечение, получали комбинированную терапию, включая атаназавир с ритонавиром, и имели лабораторные отклонения 3–4-й степени тяжести, представлен в таблице 21.

Таблица 21

Лабораторные отклонения 3–4-й степени, зарегистрированные у ≥2% взрослых пациентов с ВИЧ-1, ранее проходивших лечение, в исследовании AI424-045^a

^aНа основании схемы приема лекарств, включающей атазанавир.

^bМедиана времени лечения.

^cВПН=верхний предел нормы.

^dВ виде препарата с фиксированной дозой.

Изменение уровня липидов по сравнению с исходным уровнем у пациентов с ВИЧ-1, ранее проходивших лечение

Изменения по сравнению с исходным уровнем Хс-ЛПНП, Хс-ЛПВП, ОХС и ТГ показаны в таблице 22 (исследование AI424-045). Наблюдаемая степень дислипидемии была меньше при приеме атазанавира с ритонавиром, чем при приеме лопинавира/ритонавира. Однако клиническое влияние данных результатов не было обнаружено.

Таблица 22

Значения уровней липидов, среднее изменение по сравнению с исходным уровнем, исследование AI424-045

^aАтазанавир 300 мг 1 раз/сут с ритонавиром, тенофовиром ДФ и 1 НИОТ.

^bЗначения, полученные после начала применения препаратов, снижающих уровень липидов в сыворотке, не были включены в эти анализы. Изначально сывороточные липидоснижающие агенты применялись в 4% случаев в группе лечения лопинавиром/ритонавиром и в 4% в группе лечения атазанавиром и ритонавиром. В течение 48 нед сывороточные липидоснижающие средства применялись в 19% случаев в группе лечения лопинавиром/ритонавиром и в 8% в группе лечения атазанавиром и ритонавиром.

^cЛопинавир/ритонавир (400/100 мг) в виде препарата с фиксированной дозой, 2 раз/сут с тенофовиром ДФ и 1 НИОТ.

^dИзменение по сравнению с исходным уровнем представляет собой среднее значение изменений по сравнению с исходным уровнем для пациентов со значениями как на исходном уровне, так и на 48-й нед, а не просто разницу средних значений исходного уровня и 48-й нед.

^eКоличество пациентов с измеренным уровнем Хс-ЛПНП.

^fГолодание.

Побочные действия у детей с ВИЧ-1-инфекцией

Безопасность и переносимость капсул атазанавира с ритонавиром и без него были установлены у детей с инфекцией ВИЧ-1 в возрасте ≥6 лет в ходе открытого многоцентрового клинического исследования PACTG 1020A.

Результаты исследования безопасности атазанавира у детей с ВИЧ-инфекцией (в возрасте от 6 до 18 лет), принимавших капсульную форму, в целом был аналогичен тому, который наблюдался в клинических исследованиях атазанавира у взрослых. Наиболее частыми нежелательными явлениями 2–4-й степени (≥5%, независимо от причины), зарегистрированными у детей, были кашель (21%), лихорадка (18%), желтуха/желтушность склер (15%), сыпь (14%), рвота (12%), диарея (9%), головная боль (8%), периферические отеки (7%), боль в конечностях (6%), заложенность носа (6%), боль в ротоглотке (6%), свистящее дыхание (6%) ) и ринорея (6%). Бессимптомная атриовентрикулярная блокада второй степени наблюдалась у <2% пациентов. Наиболее распространенными лабораторными отклонениями 3–4-й степени, возникавшими у детей, которые принимали атазанавир, были повышение общего билирубина (≥3,2 мг/дл, 58%), нейтропения (9%) и гипогликемия (4%). Все остальные отклонения лабораторных показателей 3–4-й степени встречались с частотой менее 3%.

Пострегистрационный период применения

Следующие побочные действия были выявлены во время пострегистрационного периода применения атазанавира. Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно группы неопределенной численности, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием препарата.

Организм в целом: отеки.

ССС: атриовентрикулярная блокада второй степени, атриовентрикулярная блокада третьей степени, блокада левой ножки пучка Гиса, удлинение интервала QTc (см. «Меры предосторожности»).

Пищеварительная система: панкреатит.

Печеночная система: нарушения функции печени.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: желчнокаменная болезнь (см. «Меры предосторожности»), холецистит, холестаз.

Нарушения со стороны метаболической системы и питания: сахарный диабет, гипергликемия (см. «Меры предосторожности»).

Костно-мышечная система: артралгия.

Мочевыделительная система: нефролитиаз (см. «Меры предосторожности»), интерстициальный нефрит, гранулематозный интерстициальный нефрит, ХБП (см. «Меры предосторожности»).

Кожа и придатки кожи: алопеция, пятнисто-папулезная сыпь (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»), зуд, ангионевротический отек.

Влияние атазанавира на другие препараты

Атазанавир является ингибитором CYP3A и UGT1A1. Совместное применение атазанавира и препаратов, метаболизирующихся преимущественно CYP3A или UGT1A1, может привести к повышению концентрации другого препарата в плазме, что может усилить или продлить его терапевтические и побочные эффекты. Атазанавир является слабым ингибитором CYP2C8. Использование атазанавира без ритонавира не рекомендуется при одновременном применении с препаратами, сильно зависящими от CYP2C8, с узкими терапевтическими индексами (например, паклитаксел и репаглинид). При одновременном применении атазанавира с ритонавиром и субстратами CYP2C8 клинически значимого взаимодействия не ожидается (см. «Фармакология», таблица 2). Степень лекарственного взаимодействия, опосредованного CYP3A, может измениться при одновременном применении атазанавира с ритонавиром. См. полную информацию о назначении ритонавира для получения информации о взаимодействии препарата с ритонавиром.

Влияние других препаратов на атазанавир

Атазанавир является субстратом CYP3A4, поэтому препараты, индуцирующие CYP3A4, могут снижать концентрацию атазанавира в плазме и его терапевтический эффект. Растворимость атазанавира снижается с увеличением pH. Ожидается снижение концентрации атазанавира в плазме, если вместе с ним вводятся ИПП, антациды, буферные препараты или антагонисты Н₂-гистаминовых рецепторов (см. «Способ применения и дозы»).

Утвержденные и потенциально значимые лекарственные взаимодействия

В таблице 23 представлены рекомендации по дозированию у взрослых в зависимости от лекарственного взаимодействия с атазанавиром. Эти рекомендации основаны либо на исследованиях взаимодействия лекарств, либо на прогнозируемых взаимодействиях из-за ожидаемого масштаба взаимодействия и вероятности серьезных реакций или потери эффективности.

Таблица 23

Утвержденные и потенциально значимые лекарственные взаимодействия: изменение дозы или режима дозирования может быть рекомендовано на основании исследований лекарственного взаимодействия^a или прогнозируемых взаимодействий (информация в таблице относится к атазанавиру с ритонавиром или без него, если не указано иное)

^aСтепень взаимодействия см. в разделе «Фармакология», таблицах 4 и 5.

^bСм. «Противопоказания» в таблице 6 для перорального приема мидазолама.

^cВ сочетании с атазанавиром 300 мг и ритонавиром 100 мг 1 раз/сут.

^dВ сочетании с атазанавиром 400 мг 1 раз/сут.

Препараты, не взаимодействующие с атазанавиром

При одновременном применении атазанавира с метадоном, флуконазолом, ацетаминофеном, атенололом или НИОТ ламивудином или зидовудином клинически значимых лекарственных взаимодействий не наблюдалось (см. «Фармакология», таблицы 4 и 5).

Данные исследований острой передозировки атазанавира у людей ограничены. Разовые дозы до 1200 мг (в 3 раза превышающие МРДЧ в 400 мг) принимались здоровыми людьми без каких-либо симптоматических побочных эффектов. Однократная передозировка 29,2 г атазанавира у пациента с ВИЧ-1-инфекцией (в 73 раза превышающая рекомендованную дозу в 400 мг) была связана с блокадой ножек пучка Гиса и удлинением интервала PR. Данные реакции прошли самостоятельно. При применении доз атазанавира, приводящих к сильному воздействию атазанавира, может наблюдаться желтуха из-за непрямой (неконъюгированной) гипербилирубинемии (без связанных изменений показателей функции печени) или удлинения интервала PR (см. «Меры предосторожности» и «Фармакология»).

Лечение передозировки атазанавира должно состоять из общих поддерживающих мер, включая наблюдение за жизненно важными функциями и ЭКГ, а также клиническим статусом пациента. При наличии показаний выведение неабсорбированного атазанавира следует проводить путем вызывания рвоты или промывания желудка. Для выведения неабсорбированного препарата также можно использовать активированный уголь. Специфического антидота при передозировке атазанавира не существует. Поскольку атазанавир активно метаболизируется в печени и хорошо связывается с белками, диализ вряд ли будет полезен для значительного выведения этого препарата.

Перорально.

Принимать во время еды.

Рекомендуемая пероральная дозировка атазанавира зависит от истории лечения пациента и использования других сопутствующих препаратов. При одновременном применении с антагонистами H₂-рецепторов или ингибиторами протонной помпы (ИПП) может потребоваться разделение доз (см. «Взаимодействие»).

Эффективность и безопасность атазанавира с ритонавиром при применении ритонавира в дозах более 100 мг 1 раз/сут не установлена. Применение более высоких доз ритонавира может изменить профиль безопасности атазанавира (реакции со стороны ССС, гипербилирубинемия) и поэтому не рекомендуется. При использовании ритонавира лицам, назначающим препарат, следует ознакомиться с полной информацией о назначении ритонавира.

Диагностика до начала и во время лечения атазанавиром

Лабораторное исследование почек следует проводить всем пациентам до начала приема атазанавира и продолжать на протяжении всего лечения. Лабораторное исследование почек должно включать определение уровня креатинина в сыворотке, расчетный Cl креатинина и анализ мочи с микроскопическим исследованием (см. «Меры предосторожности»). Лабораторные исследования печени следует проводить у пациентов с основным заболеванием печени до начала приема атазанавира и продолжать на протяжении всего лечения (см. «Меры предосторожности»).

Нарушения сердечной проводимости

Как показали наблюдения, атазанавир удлиняет интервал PR ЭКГ у некоторых пациентов. У здоровых людей и у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, получавших атазанавир, отклонения в AV-проводимости были бессимптомны и обычно ограничивались AV-блокадой первой степени. Сообщалось о AV-блокаде второй степени и других нарушениях проводимости (см. «Побочные действия» и «Передозировка»). В клинических исследованиях, включавших ЭКГ, бессимптомная AV-блокада первой степени наблюдалась у 5,9% пациентов, получавших атазанавир (n=920), 5,2% пациентов, получавших лопинавир/ритонавир (n=252), 10,4% пациентов, получавших нелфинавир (n=48), и 3,0% субъектов, принимавших эфавиренз (n=329). В исследовании AI424-045 бессимптомная AV-блокада первой степени наблюдалась у 5% (6/118) пациентов, принимавших атазанавир с ритонавиром, и у 5% (6/116) пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, у которых во время исследования проводились измерения ЭКГ. Из-за ограниченного клинического опыта у пациентов с ранее сформированным поражением проводящей системы (например, выраженная AV-блокада первой степени, AV-блокада второй или третьей степени) у этих пациентов следует рассмотреть возможность ЭКГ-наблюдения (см. «Фармакология»).

Тяжелые кожные реакции

В контролируемых клинических исследованиях сыпь (всех степеней, независимо от причины) наблюдалась примерно у 20% пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, получавших атазанавир. Среднее время появления сыпи в клинических исследованиях составляло 7,3 нед, а средняя продолжительность сыпи — 1,4 нед. Сыпь, как правило, представляла собой макулопапулезные кожные высыпания легкой или умеренной степени тяжести. Побочные реакции, возникшие во время лечения, в виде сыпи средней или тяжелой степени (встречающиеся с частотой ≥2%), представлены для отдельных клинических исследований (см. «Побочные действия»). Появление сыпи у пациентов чаще всего не приводило к прекращению приема атазанавира. Частота прекращения лечения из-за сыпи в клинических исследованиях составляла <1%. У пациентов, получавших атазанавир, были зарегистрированы случаи синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной эритемы и токсидермии, включая медикаментозную сыпь, эозинофилию и синдром лекарственной гиперчувствительности (DRESS) (см. «Противопоказания» и «Побочные действия»). Следует прекратить прием атазанавира при появлении сыпи тяжелой степени.

Пациенты с фенилкетонурией

Фенилаланин может быть вреден для пациентов с фенилкетонурией. Пероральный порошок атазанавир содержит фенилаланин (компонент аспартама). Каждая упаковка перорального порошка атазанавира содержит 35 мг фенилаланина. Капсулы атазанавира не содержат фенилаланин.

Гепатотоксичность

Пациенты с сопутствующей вирусной инфекцией гепатита В, С или отмеченным повышением уровня трансаминаз до начала лечения могут подвергаться повышенному риску развития дальнейшего повышения уровня трансаминаз или декомпенсации печени. У таких пациентов лабораторное исследование печени следует проводить до начала терапии атазанавиром и во время лечения (см. «Способ применения и дозы», «Побочные действия» и Особые группы пациентов).

ХБП

В течение пострегистрационного периода сообщалось о ХБП у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших атазанавир с ритонавиром или без него. Сообщения включали подтвержденные биопсией случаи гранулематозного интерстициального нефрита, связанного с отложением кристаллов атазанавира в почечной паренхиме. Следует рассмотреть альтернативы атазанавира для пациентов с высоким риском заболеваний почек или с уже существующими заболеваниями почек. Лабораторное исследование почек (включая сывороточный уровень креатинина, расчетный Cl креатинина и анализ мочи с микроскопическим исследованием) должно проводиться у всех пациентов до начала терапии атазанавиром и продолжаться во время лечения атазанавиром. Консультация специалиста рекомендуется пациентам, у которых во время приема атазанавира были подтверждены отклонения лабораторных показателей почек. У пациентов с прогрессирующим заболеванием почек можно рассмотреть возможность прекращения приема атазанавира (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).

Мочекаменная и желчнокаменная болезни

В течение пострегистрационного периода у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, получавших терапию атазанавиром, были зарегистрированы случаи мочекаменной и/или желчнокаменной болезни. Некоторым пациентам потребовалась госпитализация для дополнительного лечения, а у некоторых возникли осложнения. Поскольку об этих явлениях сообщалось добровольно во время клинической практики, оценить их частоту невозможно. При появлении признаков или симптомов мочекаменной и/или желчнокаменной болезни можно рассмотреть временное прерывание или прекращение терапии (см. «Побочные действия»).

Риск серьезных побочных реакций, обусловленных лекарственным взаимодействием

Начало применения атазанавира с ритонавиром, ингибитором CYP3A, у пациентов, получающих препараты, метаболизирующиеся CYP3A, или начало приема препаратов, метаболизирующихся CYP3A, у пациентов, которые уже получают атазанавир с ритонавиром, может повысить в плазме концентрацию препаратов, метаболизирующихся CYP3A. Начало приема препаратов, ингибирующих или индуцирующих CYP3A, может увеличивать или уменьшать концентрацию атазанавира с ритонавиром соответственно. Эти взаимодействия могут привести к клинически значимым побочным реакциям, потенциально ведущим к тяжелым, опасным для жизни или фатальным событиям в результате более сильного воздействия сопутствующих препаратов; клинически значимым побочным реакциям вследствие более сильного воздействия атазанавира с ритонавиром; потере терапевтического эффекта атазанавира с ритонавиром и возможному развитию резистентности. В таблице 23 приведены меры по предотвращению или сдерживанию развития этих возможных и известных значимых лекарственных взаимодействий, включая рекомендации по дозированию (см. «Взаимодействие»). Перед началом терапии атазанавиром с ритонавиром и во время нее стоит изучить возможность взаимодействия лекарств и следить за побочными реакциями, связанными с сопутствующим приемом препаратов (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

Гипербилирубинемия

У большинства пациентов, принимающих атазанавир, наблюдается бессимптомное повышение уровня непрямого (неконъюгированного) билирубина, связанное с ингибированием УДФ-ГТ. Гипербилирубинемия обратима после прекращения приема атазанавира. Повышение уровня печеночных трансаминаз, возникающее при гипербилирубинемии, следует оценить на предмет альтернативной причины болезни. Долгосрочных показателей безопасности для пациентов, у которых наблюдается стойкое повышение общего билирубина, превышающее ВГН более чем в 5 раз, нет. Антиретровирусную терапию, альтернативную атазанавиру, можно рассмотреть, если желтуха или желтизна склер, связанные с повышением билирубина, представляют собой косметические проблемы для пациентов. Снижение дозы атазанавира не рекомендуется, поскольку долгосрочная эффективность сниженных доз не установлена (см. «Побочные действия»).

Сахарный диабет/гипергликемия

В течение пострегистрационного наблюдения за пациентами с ВИЧ-1-инфекцией, получающими терапию ИП, сообщалось о впервые возникшем сахарном диабете, обострении уже существовавшего сахарного диабета и гипергликемии. Некоторым пациентам для лечения этих явлений требовалось либо начало терапии, либо коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. В некоторых случаях возникал диабетический кетоацидоз. У тех пациентов, которые прекратили терапию ИП, в некоторых случаях сохранялась гипергликемия. Поскольку об этих явлениях сообщалось добровольно во время клинической практики, оценить их частоту невозможно, а причинно-следственная связь между терапией ИП и этими явлениями не установлена (см. «Побочные действия»).

Синдром восстановления иммунитета

Синдром восстановления иммунитета был зарегистрирован у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включая атазанавир. На начальном этапе комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов, ответивших на лечение, может развиться воспалительная реакция на вялотекущие или резидуальные оппортунистические инфекции (такие как Mycobacterium avium, ЦМВ, пневмония Pneumocystis jiroveci или туберкулез), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения.

Сообщалось также, что аутоиммунные заболевания (такие как Базедова болезнь, полимиозит, острый полирадикулит и аутоиммунный гепатит) возникают в условиях восстановления иммунитета; однако время начала заболевания более вариабельно и может произойти через много месяцев после начала лечения.

Перераспределение жира

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, наблюдалось перераспределение/накопление жира в организме, включая центральное ожирение, увеличение дорсоцервикального жира (бычий горб), периферическое истощение, атрофию лица, увеличение груди и кушингоидную внешность. Механизм и долгосрочные последствия этих реакций в настоящее время неизвестны. Причинно-следственная связь не установлена.

Гемофилия

Сообщалось о повышении кровотечений, включая спонтанные гематомы кожи и гемартрозы, у пациентов с гемофилией типа А и В, получавших ИП. Некоторым пациентам дополнительно назначались исследования фактора VIII. В более чем половине зарегистрированных случаев лечение ИП было продолжено или возобновлено. Причинно-следственная связь между терапией ИП и этими явлениями не установлена.

Резистентность/перекрестная резистентность

Среди ИП наблюдалась различная степень перекрестной резистентности. Резистентность к атазанавиру не может исключать последующее применение других ИП (см. Микробиология).