Кофеин + Метамизол натрия + Фенобарбитал (Cоffeinum + Metamizolum natrium* + Phenobarbitalum) описание

Анальгезирующая комбинация (психостимулирующее средство + НПВС + барбитурат).

Фармакодинамика

Оказывает анальгетическое и жаропонижающее действие. Анальгетический эффект развивается через 20–30 мин и достигает максимума через 45 мин. Фармакологические свойства обусловлены действием компонентов, входящих в состав комбинации.

Метамизол натрия является производным пиразолона, обладающим анальгезирующим, жаропонижающим и спазмолитическим действием. Механизм действия до конца не изучен. Согласно результатам исследований, метамизол и его активный метаболит (4N-метиламиноантипирин) обладают центральным и периферическим механизмом действия. Неселективно ингибирует ЦОГ и снижает образование ПГ из арахидоновой кислоты.

Фенобарбитал относится к группе барбитуратов. Взаимодействует с барбитуратным участком бензодиазепин-ГАМК-рецепторного комплекса, за счет чего повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК, приводит к раскрытию хлорных каналов, что увеличивает поступление ионов хлора в клетку и ведет к гиперполяризации. Подавляет сенсорные зоны коры головного мозга, уменьшает моторную активность, угнетает церебральные функции, в т.ч. дыхательный центр. Не оказывает существенное влияние на ССС. Снижает тонус гладкой мускулатуры ЖКТ. В малых дозах проявляет седативное действие.

Кофеин повышает рефлекторную возбудимость спинного мозга, возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры, расширяет кровеносные сосуды скелетных мышц, головного мозга, сердца, почек, снижает агрегацию тромбоцитов; уменьшает сонливость, чувство усталости, повышает умственную и физическую работоспособность. В данной комбинации кофеин в малой дозе практически не оказывает стимулирующее действие на ЦНС, однако повышает тонус сосудов головного мозга и способствует ускорению кровотока.

Фармакокинетика

Метамизол натрия

После приема внутрь метамизол натрия гидролизуется до фармакологически активного 4N-метиламиноантипирина (МАА). Биодоступность МАА после приема внутрь составляет 90%, что несколько выше, чем при парентеральном введении. Одновременный прием пищи не оказывает значимое влияние на фармакокинетику метамизола натрия. Клиническая эффективность определяется преимущественно МАА, а также в меньшей степени метаболитами 4N-аминоантипирина (АА). Величина AUC для АА составляет 25% от этой величины для МАА.

Метаболиты 4N-ацетиламиноантипирин (AAA) и 4N-формиламиноантипирин (ФАА) не обладают фармакологической активностью.

Всем метаболитам присуща нелинейная фармакокинетика. Клиническая значимость этого явления неизвестна. При краткосрочном применении кумуляция метаболитов не играет большой роли.

Метамизол натрия проникает через плаценту. Метаболиты метамизола проникают в грудное молоко.

Связь с белками плазмы МАА составляет 58%, АА — 48%, ФАА — 18% и AAA — 14%. После однократного приема внутрь 85% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов, из них (3±1)% — МАА, (6±3)% — АА, (26±8)% — AAA и (23±4)% — ФАА. Почечный клиренс после однократного приема 1 г метамизола натрия внутрь для МАА равен (5±2) мл/мин, АА — (38±13) мл/мин, AAA — (61±8) мл/мин и ФАА — (49±5) мл/мин. Соответствующие T_1/2 из плазмы для МАА — (2,7±0,5) ч, АА — (3,7±1,3) ч, AAA — (9,5±1,5) ч и ФАА — (11,2±1,5) ч.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов AUC повышается в 2–3 раза. У пациентов с циррозом печени T_1/2 МАА и ФАА при однократном приеме увеличиваются примерно в 3 раза, тогда как T_1/2 АА и AAA не следуют той же закономерности. У таких пациентов следует избегать применения высоких доз.

Нарушение функции почек. Согласно имеющимся данным, при почечной недостаточности скорость выведения некоторых метаболитов (AAA и ФАА) снижается. У таких пациентов следует избегать применения высоких доз.

Биодоступность. Согласно проведенному клиническому исследованию, фармакокинетические показатели МАА при приеме внутрь 1 г метамизола натрия имеют следующие значения (приведены средние значения и стандартные отклонения): С_mах составляет (17,3±7,54) мг/л; T_mах — (1,42±0,54) ч; AUC — (80,9±34,1) мг·ч/л. Абсолютная биодоступность МАА по AUC при приеме внутрь составляет 93%.

Фенобарбитал

При приеме внутрь полностью, но относительно медленно всасывается. Плазменная С_mах наблюдается через 1–2 ч после приема.

Около 50% связывается с белками плазмы. Равномерно распределяется в разных органах и тканях; меньшие его концентрации обнаруживаются в тканях головного мозга. Хорошо проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер.

Метаболизируется в печени, индуцирует микросомальные ферменты печени CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 (скорость ферментативных реакций возрастает в 10–12 раз), повышает дезинтоксикационную функцию печени. Кумулирует в организме. T_1/2 составляет 2–4 сут.

Выводится почками в виде глюкуронида, 25% — в неизмененном виде.

Кофеин

При приеме внутрь абсорбция хорошая, происходит на всем протяжении кишечника. T_max — 50–75 мин после приема внутрь, С_mах — 1,6–1,8 мг/л. Быстро распределяется во всех органах и тканях организма; легко проникает через ГЭБ и плаценту. V_d у взрослых — 0,4–0,6 л/кг, у новорожденных — 0,78–0,92 л/кг. Связь с белками крови (альбумином) — 25–36%. Более 90% подвергается метаболизму в печени, у детей первых лет жизни — до 10–15%. У взрослых около 80% дозы кофеина метаболизируется в параксантин, около 10% — в теобромин и около 4% — в теофиллин. Эти соединения впоследствии деметилируются в монометилксантины, а затем в метилированные мочевые кислоты. T_1/2 у взрослых — 3,9–5,3 ч (иногда до 10 ч). Выведение кофеина и его метаболитов осуществляется почками (в неизмененном виде у взрослых выводится 1–2%).

Болевой синдром различного генеза: головная, зубная боль, боли в мышцах и суставах, при болезненных менструациях, при радикулите, невралгия. В качестве симптоматического средства для снижения повышенной температуры тела и ослабления симптомов недомогания (головная боль, ломота) при простудных заболеваниях.

Повышенная чувствительность к метамизолу натрия и другим производным пиразолона, а также к пиразолидинам, например фенилбутазону (включая пациентов, перенесших агранулоцитоз вследствие применения этих препаратов), кофеину, фенобарбиталу; анальгетическая бронхиальная астма или непереносимость анальгетиков (по типу крапивница — ангионевротический отек), т.е. пациенты с бронхоспазмом или другими формами анафилактоидных реакций (например крапивница, ринит, ангионевротический отек) в ответ на применение салицилатов, парацетамола или НПВС, таких как диклофенак, ибупрофен, индометацин или напроксен; нарушение костномозгового кроветворения (например после цитостатической терапии) или заболевания кроветворных органов; наследственный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (гемолиз); острая интермиттирующая печеночная порфирия (риск развития приступов порфирии); тяжелые заболевания печени и/или почек; респираторные заболевания, сопровождающиеся одышкой или обструкцией дыхательных путей; миастения; алкогольное опьянение, лекарственная или наркотическая зависимость, в т.ч. в анамнезе; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

Нарушение функции печени и/или почек; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии ремиссии; глаукома; повышенная возбудимость; пожилой возраст; эпилепсия и склонность к судорожным припадкам.

Комбинация кофеин + метамизол натрия + фенобарбитал противопоказана к применению при беременности.

При необходимости применения в период лактации необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

До настоящего времени не сообщалось о побочных эффектах при приеме комбинации кофеин + метамизол натрия + фенобарбитал. Частота возникновения нижеперечисленных возможных побочных эффектов неизвестна. При применении в соответствии с инструкцией возникновение нижеперечисленных побочных эффектов маловероятно.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, анафилактоидные и анафилактические реакции.

Со стороны органов кроветворения: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, анластическая анемия, панцитопения.

Со стороны нервной системы: психомоторное возбуждение, тревога, тремор, беспокойство, головокружение, эпилептические припадки, усиление рефлексов, бессонница; парадоксальная реакция у пожилых (необычное возбуждение), повышенная утомляемость, сонливость, снижение скорости психомоторных реакций, лекарственная зависимость.

Со стороны ССС: ощущение сердцебиения, тахикардия, повышение АД, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: тахипноэ, бронхоспастический синдром, анальгетическая бронхиальная астма.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, обострение язвенной болезни, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь (в т.ч. стойкая), зуд, крапивница.

Метамизол натрия

Усиливает эффекты этанола.

Не рекомендуется одновременно применять рентгеноконтрастные ЛС, коллоидные кровезаменители и пенициллин.

При одновременном применении циклоспорина снижается концентрация последнего в крови, поэтому при их одновременном применении следует контролировать концентрацию циклоспорина.

Метамизол натрия увеличивает активность пероральных гипогликемических ЛС, непрямых антикоагулянтов, ГКС и индометацина.

Фенилбутазон, барбитураты и другие индукторы микросомальных ферментов печени при одновременном применении уменьшают эффективность метамизола натрия.

Одновременное применение с другими ненаркотическими анальгетиками, трициклическими антидепрессантами, контрацептивными гормональными ЛС и аллопуринолом может привести к усилению их токсичности.

Седативные и анксиолитические ЛС (транквилизаторы) усиливают анальгезирующее действие метамизола натрия.

Тиамазол и цитостатики повышают риск развития лейкопении.

Эффект усиливают кодеин, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов и пропранолол (замедляет инактивацию).

Миелотоксические ЛС усиливают проявление гематоксичности препарата. Одновременное применение метамизола натрия и метотрексата может усиливать гематотоксичность последнего, особенно у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении метамизола натрия и хлорпромазина возможно развитие тяжелой гипотермии.

Фенобарбитал

Взаимодействие с другими ЛС обусловлено в основном способностью фенобарбитала индуцировать цитохром Р450 (преимущественно изофермент CYP3A4).

Снижает антибактериальную активность антибиотиков и сульфаниламидов, противогрибковую активность гризеофульвина.

Снижает эффективность непрямых антикоагулянтов, ГКС, эстрогенов и других ЛС, метаболизирующихся микросомальными ферментами печени. Угнетение ЦНС снижается при одновременном применении атропина, экстракта красавки, декстрозы, тиамина, никотиновой кислоты, аналептиков и психостимулирующих средств.

Ацетазоламид, ощелачивая мочу, снижает реабсорбцию фенобарбитала в почках и ослабляет его эффект.

Усиливает действие алкоголя, нейролептиков, наркотических анальгетиков, миорелаксантов, седативных и снотворных средств.

Кофеин

Кофеин является антагонистом аденозина. При совместном применении кофеина и барбитуратов, примидона, противосудорожных ЛС (производное гидантоина, особенно фенитоин) возможно усиление метаболизма и увеличение клиренса кофеина; циметидина, пероральных контрацептивов, дисульфирама, ципрофлоксацина, норфлоксацина — снижение метаболизма кофеина в печени (замедление его выведения и увеличение концентрации в крови). Кофеинсодержащие напитки и другие ЛС, стимулирующие ЦНС, — возможна чрезмерная стимуляция ЦНС. Мексилетин снижает выведение кофеина на 50%; никотин — увеличивает скорость выведения кофеина. Ингибиторы МАО, фуразолидон, прокарбазин и селегилин — большие дозы кофеина (более 300 мг/сут) могут вызывать развитие жизнеугрожающих аритмий сердца или выраженное повышение АД. Кофеин снижает всасывание препаратов кальция в ЖКТ. Снижает эффективность наркозных и снотворных средств. Увеличивает выведение препаратов лития с мочой. Ускоряет всасывание и усиливает действие сердечных гликозидов, повышает их токсичность. Совместное применение с бета-адреноблокаторами может приводить к взаимному подавлению терапевтических эффектов; с бета-адреномиметиками — к дополнительной стимуляции ЦНС и другим аддитивным токсическим эффектам. Кофеин может снижать клиренс теофиллина и, возможно, других ксантинов, увеличивая возможность аддитивных фармакодинамических и токсических эффектов.

До настоящего времени случаев передозировки при применении данной комбинации не зарегистрировано.

Кофеин (более 300 мг на прием или более 1 г/сут)

Симптомы: распространенными симптомами являются тревога, нервозность, беспокойство, бессонница, психическое возбуждение, мышечные подергивания, спутанность сознания, судороги. При выраженной передозировке может возникать гипергликемия. Кардиологические нарушения проявляются тахикардией и аритмией.

Метамизол натрия (более 1 г на прием, более 3 г/сут)

Симптомы: острая передозировка проявляется тошнотой, рвотой, болью в животе, нарушением функции почек/острой почечной недостаточностью (например как проявление интерстициального нефрита) и редко — симптомами со стороны ЦНС (головокружение, сонливость, кома, судороги) и снижением АД, приводящим к тахикардии и шоку.

При тяжелой передозировке экскреция рубазоновой кислоты может окрасить мочу в красный цвет.

Фенобарбитал

При приеме комбинации кофеин + метамизол натрия + фенобарбитал передозировка фенобарбитала маловероятна: 20 табл. комбинации содержит одну максимальную разовую дозу фенобарбитала.

Лечение: снижение дозы. Специфический антидот неизвестен. При недавней передозировке в целях ограничения поступления препарата в организм проводят первичную детоксикацию (например промывание желудка) или сорбционную терапию (например активированный уголь). Основной метаболит метамизола натрия (МАА) удаляется при гемодиализе, гемофильтрации, гемоперфузии и плазмафильтрации.

Лечение передозировки, равно как и профилактика серьезных осложнений, может потребовать общего и специального интенсивного медицинского наблюдения и лечения.

Внутрь, по 1 табл. 1–4 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 4 табл.

Пожилым пациентам, пациентам с тяжелым общим состоянием и нарушением клиренса креатинина необходимо снизить дозу, поскольку у них может быть снижено выведение метаболитов метамизола натрия и фенобарбитала.

Поскольку у пациентов с нарушением функции почек или печени скорость выведения снижается, следует избегать многократного приема высоких доз. При краткосрочном применении снижение дозы не требуется. Опыт длительного применения отсутствует.

Комбинацию не следует принимать более 5 дней подряд.

Вследствие содержания в комбинации кофеина

Следует с осторожностью назначать пациентам с подагрой, гипертиреозом и аритмией.

При применении комбинации кофеин + метамизол натрия + фенобарбитал следует ограничить потребление продуктов, содержащих кофеин, поскольку избыточное поступление кофеина может привести к нервозности, раздражительности, бессоннице и в некоторых случаях — учащению сердцебиения.

Вследствие содержания в комбинации метамизола натрия

При сохранении повышенной температуры тела и симптомов недомогания при простудных заболеваниях на фоне приема в течение 48 ч следует обратиться к врачу.

При длительном (более 5 дней) применении комбинации кофеин + метамизол натрия + фенобарбитал необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени.

На фоне длительного приема высоких доз в связи с содержанием метамизола натрия возможно развитие агранулоцитоза или тромбоцитопении, поэтому при выявлении подъема температуры, озноба, болей в горле, затруднения глотания, стоматита, а также при развитии явлений вагинита или проктита необходима немедленная отмена лечения. При развитии панцитопении комбинацию необходимо немедленно отменить и контролировать общий анализ крови до возвращения его показателей к норме. Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении в ходе лечения признаков и симптомов, напоминающих нарушения со стороны крови (например общая слабость, инфекции, стойкая лихорадка, появление гематом, кровотечение, бледность). Прекращение терапии не следует откладывать до получения результатов лабораторных исследований.

На фоне применения высоких доз метамизола натрия были описаны угрожающие жизни тяжелые кожные реакции: синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). При появлении признаков ССД или ТЭН (таких как прогрессирующая кожная сыпь, часто сопровождаемая волдырями или изъязвлением слизистой оболочки) лечение следует немедленно прекратить и никогда его не возобновлять.

У больных атопической бронхиальной астмой и поллинозом имеется повышенный риск развития аллергических реакций.

Боль в животе. Недопустимо применение комбинации кофеин + метамизол натрия + фенобарбитал для снятия острых болей в животе до выяснения их причины.

Вследствие содержания в комбинации фенобарбитала

Следует избегать длительного применения в связи с возможностью кумуляции фенобарбитала в организме и развития привыкания или лекарственной зависимости.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Не влияет или слабо влияет на координацию движений, однако содержит вещества (кофеин, фенобарбитал), которые могут влиять на ЦНС, в связи с чем в период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, работе с механизмами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2015–2016.