Карбамазепин (Carbamazepinum) описание New

Содержание

Структурная формула

Структурная формула Карбамазепин

Русское название

Карбамазепин

Английское название

Carbamazepine

Латинское название

Carbamazepinum (род. Carbamazepini)

Химическое название

5H-Дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид

Брутто формула

C15H12N2O

Фармакологическая группа вещества Карбамазепин

Нозологическая классификация

Код CAS

298-46-4

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - анальгезирующее, антипсихотическое, нормотимическое, противосудорожное, противоэпилептическое, тимолептическое.

Характеристика

Карбамазепин — это противосудорожное средство и специфический анальгетик при невралгии тройничного нерва.

Карбамазепин представляет собой порошок от белого до почти белого цвета, практически нерастворимый в воде и растворимый в спирте и ацетоне. Его молекулярная масса составляет 236,27 Да.

Фармакология

В контролируемых клинических исследованиях была показана эффективность карбамазепина при лечении психомоторных и эпилептических припадков, а также невралгии тройничного нерва.

Механизм действия

Карбамазепин продемонстрировал противосудорожные свойства на крысах и мышах с судорогами, вызванными электрическим и химическим воздействием. Было выявлено, что он действует путем снижения полисинаптических реакций и блокирования посттетанической потенциации. Карбамазепин значительно уменьшает или устраняет боль, вызванную стимуляцией подглазничного нерва у кошек и крыс. Он угнетает таламический потенциал, бульбарные и полисинаптические рефлексы, включая лингвомандибулярный рефлекс у кошек. Карбамазепин химически не относится к другим противосудорожным ЛС или другим ЛС, используемым для купирования боли при невралгии тройничного нерва. Механизм действия остается неизвестным.

Основной метаболит карбамазепина, 10,11-эпоксид карбамазепина, обладает противосудорожной активностью, что было продемонстрировано на нескольких моделях судорог у животных in vivo. Хотя постулируется клиническая активность эпоксида, значимость его активности в отношении безопасности и эффективности карбамазепина не установлена.

Фармакокинетика

В клинических исследованиях суспензия карбамазепина, обычные таблетки и таблетки с пролонгированным высвобождением доставляли в системный кровоток эквивалентные количества ДВ. Однако суспензия усваивалась несколько быстрее, а таблетка с пролонгированным высвобождением несколько медленнее, чем обычная таблетка. Биодоступность таблетки с пролонгированным высвобождением составила 89% по сравнению с суспензией. При режиме дозирования 2 раза/сут суспензия обеспечивает более высокие Cmax и более низкие Cmin, чем обычные таблетки при том же режиме дозирования. С другой стороны, при приеме 3 раза/сут суспензия карбамазепина обеспечивает стабильные уровни в плазме такие же, как при приеме таблеток карбамазепина 2 раза/сут, при одинаковой общей суточной дозе в мг. При приеме 2 раза/сут таблетки карбамазепина с пролонгированным высвобождением обеспечивают стабильные уровни в плазме такие же, как при приеме обычных таблеток карбамазепина 4 раза/сут, при одинаковой общей суточной дозе в мг. Карбамазепин в крови на 76% связывается с белками плазмы. Уровни карбамазепина в плазме варьируют и могут находиться в диапазоне от 0,5 до 25 мкг/мл без явной связи с ежедневным приемом ДВ. Стандартные терапевтические уровни для взрослых составляют от 4 до 12 мкг/мл. При политерапии концентрация карбамазепина и сопутствующих ЛС может увеличиваться или уменьшаться во время терапии, а также может изменяться действие ЛС (см. «Меры предосторожности», «Взаимодействие»). После длительного перорального приема суспензии Cmax в плазме достигаются примерно через 1,5 ч по сравнению с 4–5 ч после приема обычных таблеток карбамазепина и 3–12 ч после приема таблеток карбамазепина с пролонгированным высвобождением. Соотношение цереброспинальная жидкость/сыворотка составляет 0,22, что соответствует 24% несвязанного карбамазепина в сыворотке. Поскольку карбамазепин индуцирует собственный метаболизм, T1/2 также варьирует.

Аутоиндукция завершается через 3–5 нед следования фиксированному режиму дозирования. Начальные значения T1/2 варьируют от 25 до 65 ч, уменьшаясь до 12–17 ч при повторных дозах. Карбамазепин метаболизируется в печени. CYP3A4 был идентифицирован как основная изоформа, ответственная за образование карбамазепина-10,11-эпоксида из карбамазепина. Микросомальная эпоксидгидролаза человека была идентифицирована как фермент, ответственный за образование производного 10,11-трансдиола из эпоксида карбамазепина-10,11. После перорального приема 14С-карбамазепина 72% введенного радиоактивного вещества обнаруживалось в моче и 28% в кале. Радиоактивность мочи состояла в основном из гидроксилированных и конъюгированных метаболитов и только на 3% из неизмененного карбамазепина.

Фармакокинетические параметры применения карбамазепина у детей и взрослых аналогичны. Однако существует слабая корреляция между концентрациями карбамазепина в плазме и дозой карбамазепина у детей. Карбамазепин быстрее метаболизируется до карбамазепина-10,11-эпоксида (метаболит, эквивалентный карбамазепину в качестве противосудорожного средства при скрининге на животных) в более молодых возрастных группах, чем у взрослых. У детей в возрасте до 15 лет существует обратная зависимость между соотношением 10,11-эпоксид карбамазепина/карбамазепин и увеличением возраста (по некоторым результатам, от 0,44 у детей в возрасте до 1 года до 0,18 у детей в возрасте от 10 до 15 лет).

Влияние расы и пола на фармакокинетику карбамазепина последовательно не оценивалось.

Применение вещества Карбамазепин

Эпилепсия

Карбамазепин показан к применению как противосудорожное средство. Данные, подтверждающие эффективность карбамазепина в качестве противосудорожного средства, были получены в ходе активных контролируемых исследований, в которых участвовали пациенты со следующими типами приступов.

1. Парциальные припадки со сложной симптоматикой (психомоторные, височные). У пациентов с такими припадками наблюдается большее улучшение, чем у пациентов с другими типами припадков.

2. Эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими припадками (grand mal).

3. Смешанные приступы, включающие вышеперечисленное и другие парциальные или генерализованные припадки. Карбамазепин не действует на абсансы (petit mal) (см. «Меры предосторожности», Общие).

Невралгия тройничного нерва

Карбамазепин показан для лечения боли, вызванной истинной невралгией тройничного нерва.

Сообщалось также о положительных результатах при лечении языкоглоточной невралгии.

Карбамазепин не является простым анальгетиком, и его не следует использовать для облегчения незначительной боли.

Противопоказания

Карбамазепин не следует применять у пациентов с предшествующим подавлением деятельности костного мозга, гиперчувствительностью к ДВ или диагностированной чувствительностью к любому из трициклических соединений, таким как амитриптилин, дезипрамин, имипрамин, протриптилин, нортриптилин. Аналогичным образом, по теоретическим соображениям его применение с ингибиторами МАО не рекомендуется. Перед применением карбамазепина прием ингибиторов МАО следует прекратить минимум на 14 дней или дольше, если позволяет клиническая ситуация.

Совместное применение карбамазепина и нефазодона может привести к недостаточной концентрации нефазодона и его активного метаболита в плазме для достижения терапевтического эффекта. Совместное применение карбамазепина с нефазодоном противопоказано.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Карбамазепин может нанести вред плоду при назначении беременной женщине.

Эпидемиологические данные позволяют предположить, что может существовать связь между применением карбамазепина во время беременности и врожденными пороками развития, включая расщепление позвоночника. Также поступали сообщения о связи карбамазепина с нарушениями развития и врожденными аномалиями (например, черепно-лицевыми дефектами, сердечно-сосудистыми пороками развития и аномалиями, затрагивающими различные системы организма). Сообщалось о задержках развития, основанных на нейроповеденческих оценках. При лечении или консультировании женщин детородного возраста врач, назначающий ЛС, должен соразмерить преимущества терапии с рисками. Если карбамазепин используется во время беременности или пациентка забеременела во время приема ДВ, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Ретроспективные контрольные исследования показывают, что в комбинированной терапии может наблюдаться более высокая распространенность тератогенных эффектов, связанных с применением противосудорожных препаратов, по сравнению с монотерапией. Поэтому, если терапию необходимо продолжать, монотерапия может быть предпочтительнее для беременных женщин.

У человека трансплацентарный переход карбамазепина происходит быстро (от 30 до 60 мин), и ДВ накапливается в тканях плода, при этом более высокие уровни обнаруживаются в печени и почках, чем в головном мозге и легких.

В исследованиях репродуктивной функции на крысах было показано, что карбамазепин оказывает неблагоприятное воздействие при пероральном приеме в дозах, в 10–25 раз превышающих МРДЧ 1200 мг в расчете на мг/кг или в 1,5–4 раза превышающих МРДЧ в расчете на мг/м2. В тератологических исследованиях на крысах у 2 из 135 потомков наблюдались изогнутые ребра при дозе 250 мг/кг, а у 4 из 119 потомков при дозе 650 мг/кг наблюдались другие аномалии (волчья пасть — 1; косолапость — 1; анофтальм — 2). В исследованиях репродукции на крысах потомство, находящееся на вскармливании, продемонстрировало отсутствие прибавки в весе и неопрятный внешний вид при уровне материнской дозировки 200 мг/кг.

Противоэпилептические ЛС не следует резко отменять у пациенток, получающих лечение для предотвращения больших припадков, из-за высокой вероятности провоцирования эпилептического статуса с сопутствующей гипоксией и угрозой для жизни. В отдельных случаях, когда тяжесть и частота приступов таковы, что отмена ЛС не представляет серьезной угрозы для пациентки, можно рассмотреть отмену ЛС до и во время беременности, хотя нельзя с уверенностью сказать, что даже незначительные судороги не представляют опасности для развивающегося эмбриона или плода.

Тесты для выявления дефектов с использованием общепринятых в настоящее время процедур следует рассматривать как часть обычного дородового наблюдения у женщин детородного возраста, получающих карбамазепин.

Было зарегистрировано несколько случаев неонатальных судорог и/или угнетения дыхания, связанных с приемом пациенткой карбамазепина и других противосудорожных ЛС. Также сообщалось о нескольких случаях неонатальной рвоты, диареи и/или снижения аппетита в связи с применением карбамазепина матерью. Эти симптомы могут представлять собой синдром абстиненции новорожденных.

Роды и родоразрешение

Влияние карбамазепина на роды у женщин неизвестно.

Кормящие матери

Карбамазепин и его эпоксидный метаболит передаются в грудное молоко. Отношение концентрации в грудном молоке к концентрации в плазме матери составляет около 0,4 для карбамазепина и около 0,5 для эпоксида. Предполагаемые дозы, получаемые новорожденным во время грудного вскармливания, находятся в диапазоне от 2 до 5 мг/сут для карбамазепина и от 1 до 2 мг/сут для эпоксида.

Из-за возможности серьезных побочных реакций на карбамазепин у грудных детей следует принять решение о прекращении кормления грудью или отмене карбамазепина, принимая во внимание важность лечения для матери.

Побочные действия вещества Карбамазепин

Если побочные реакции настолько серьезны, что прием карбамазепина необходимо прекратить, врач должен знать, что резкое прекращение приема любого противосудорожного ЛС у восприимчивого пациента с эпилепсией может привести к судорогам или даже эпилептическому статусу с опасностями для жизни.

Наиболее тяжелые побочные реакции наблюдались со стороны кроветворной системы и кожи, печени и ССС.

Наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями, особенно на начальных этапах терапии, являются головокружение, сонливость, неустойчивость, тошнота и рвота. Чтобы свести к минимуму возможность таких реакций, терапию следует начинать с минимальной рекомендованной дозы.

Сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях.

Система кроветворения. Апластическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения, подавление деятельности костного мозга, тромбоцитопения, лейкопения, лейкоцитоз, эозинофилия, острая перемежающаяся порфирия, смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи.

Кожа. Токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и синдром Стивенса-Джонсона (ССД), острый генерализованный экзантематозный пустулез, зудящие и эритематозные высыпания, крапивница, реакции фоточувствительности, изменения пигментации кожи, эксфолиативный дерматит, полиморфная и узловатая эритема, пурпура, обострение диссеминированной красной волчанки, алопеция, потливость, онихомадезис и гирсутизм. В некоторых случаях может потребоваться прекращение терапии.

ССС. Застойная сердечная недостаточность, отеки, обострение артериальной гипертензии, гипотензия, обмороки и коллапс, обострение ИБС, аритмии и AV-блокада, тромбофлебит, тромбоэмболия (например, ТЭЛА), аденопатия или лимфаденопатия.

Некоторые из этих сердечно-сосудистых осложнений привели к летальному исходу. Инфаркт миокарда был связан с другими трициклическими соединениями.

Печень. Нарушения функции печени, холестатическая и печеночно-клеточная желтуха, гепатит, очень редкие случаи печеночной недостаточности.

Поджелудочная железа. Панкреатит.

Дыхательная система. Легочная гиперчувствительность, характеризующаяся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Мочеполовая система. Учащенное мочеиспускание, острая задержка мочи, олигурия с повышенным АД, азотемия, почечная недостаточность и импотенция. Сообщалось также об альбуминурии, глюкозурии, повышенном уровне азота мочевины крови и микроскопических отложениях в моче. Были редкие сообщения о нарушении мужской фертильности и/или аномальном сперматогенезе.

Атрофия яичек наблюдалась у крыс, получавших карбамазепин перорально в течение периода от 4 до 52 нед в дозах от 50 до 400 мг/кг/сут. Кроме того, у крыс, получавших карбамазепин с пищей в течение 2 лет в дозах 25, 75 и 250 мг/кг/сут, наблюдалась дозозависимая частота атрофии яичек и асперматогенеза. У собак он вызывал коричневатое изменение цвета (предположительно метаболит) мочи в мочевом пузыре при дозах 50 мг/кг и выше. Актуальность этих результатов для человека неизвестна.

Нервная система. Головокружение, сонливость, нарушения координации, спутанность сознания, головная боль, утомляемость, нечеткость зрения, зрительные галлюцинации, преходящая диплопия, глазодвигательные нарушения, нистагм, нарушения речи, атипичные непроизвольные движения, периферические невриты и парестезии, ажитированная депрессия, разговорчивость, шум в ушах, гиперакузия, злокачественный нейролептический синдром.

Были сообщения о сопутствующем параличе и других симптомах церебральной артериальной недостаточности, однако точная связь этих реакций с карбамазепином не установлена.

Сообщалось об отдельных случаях злокачественного нейролептического синдрома как при одновременном применении психотропных ЛС, так и без него.

Пищеварительная система. Тошнота, рвота, расстройство желудка и боли в животе, диарея, запор, анорексия, сухость во рту и глотке, включая глоссит и стоматит.

Глаза. Сообщалось о рассеянных точечных кортикальных помутнениях хрусталика, повышении ВГД (см. Предупреждение), а также о конъюнктивите. Хотя прямая причинно-следственная связь не установлена, было выявлено, что многие фенотиазины и родственные им ЛС вызывают изменения глаз.

Скелетно-мышечная система. Боли в суставах и мышцах, судороги ног.

Метаболизм. Лихорадка и озноб. Гипонатриемия (см. Предупреждение). Сообщалось о снижении уровня кальция в плазме. Сообщалось об остеопорозе.

Сообщалось об отдельных случаях синдрома, подобного красной волчанке. Были отдельные сообщения о повышении уровня Хс, Хс-ЛПВП и триглицеридов у пациентов, принимающих противосудорожные ЛС.

Сообщалось о случае асептического менингита, сопровождавшегося миоклонусом и периферической эозинофилией, у пациента, принимавшего карбамазепин в сочетании с другими ЛС. Пациента успешно вылечили, и после повторного введения карбамазепина менингит возобновился.

Взаимодействие

Сообщалось о пациенте, у которого в стуле на следующий день после приема суспензии карбамазепина с последующим немедленным приемом раствора хлорпромазина появился каучукоподобный осадок оранжевого цвета. Последующие испытания показали, что смешивание суспензии карбамазепина и раствора хлорпромазина (как непатентованного, так и фирменного), а также суспензии карбамазепина и жидкого тиоридазина приводило к образованию осадка. Поскольку степень этого явления при применении других жидких ЛС неизвестна, суспензию карбамазепина не следует назначать одновременно с другими жидкими ЛС или разбавителями (см. «Способ применения и дозы»).

Клинически значимые лекарственные взаимодействия наблюдались при одновременном приеме ЛС и включали (но не ограничивались этим) следующее.

ЛС, которые могут влиять на уровень карбамазепина в плазме

При назначении карбамазепина с ЛС, которые могут повышать или снижать его уровень в плазме, показан тщательный мониторинг уровня карбамазепина и может потребоваться коррекция дозы.

ЛС, повышающие уровень карбамазепина

Ингибиторы CYP3A4 ингибируют метаболизм карбамазепина и, таким образом, могут повышать его уровни в плазме. К ДВ, которые, как было выявлено или ожидается, повышают уровни карбамазепина в плазме, относятся апрепитант, циметидин, ципрофлоксацин, даназол, дилтиазем, макролиды (например, эритромицин, кларитромицин), флуоксетин, флувоксамин, тразодон, омепразол, оксибутинин, изониазид, ниацинамид (никотинамид), азолы (например, кетоконазол, итраконазол, флуконазол, вориконазол), ацетазоламид, верапамил, тиклопидин и ингибиторы протеазы, а также сок грейпфрута.

Микросомальная эпоксидгидролаза человека была идентифицирована как фермент, ответственный за образование производного 10,11-трансдиола из эпоксида карбамазепина-10,11. Совместное применение ингибиторов микросомальной эпоксидгидролазы человека может привести к повышению концентрации карбамазепина-10,11 эпоксида в плазме. Соответственно, следует корректировать дозировку карбамазепина и/или контролировать его уровень в плазме при одновременном применении с локсапином, кветиапином, вальпроевой кислотой или бриварацетамом.

ЛС, снижающие уровень карбамазепина

Индукторы CYP3A4 могут увеличивать скорость метаболизма карбамазепина. К ДВ, которые, как было показано или ожидается, снижают уровни карбамазепина в плазме, относятся цисплатин, доксорубицина гидрохлорид, фелбамат, фосфенитоин, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, метсуксимид, теофиллин, аминофиллин.

Влияние карбамазепина на уровни сопутствующих ЛС в плазме

Снижение уровня сопутствующих ЛС. Карбамазепин является мощным индуктором печеночного CYP3А4, а также известен как индуктор CYP1A2, CYP2B6, 2C8/9/19 и, следовательно, может снижать концентрации сопутствующих препаратов в плазме, главным образом метаболизируемых CYP1A2, CYP2B6, 2C8/9/19, и CYP3A4, посредством индукции их метаболизма. При одновременном применении с карбамазепином может потребоваться контроль концентрации или коррекция дозы ЛС.

При добавлении карбамазепина к арипипразолу дозу арипипразола следует удвоить. Дополнительное увеличение дозы должно основываться на клинической оценке. Если позднее карбамазепин будет отменен, дозу арипипразола следует уменьшить.

При применении карбамазепина с такролимусом рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и соответствующим образом корректировать дозировку.

Следует избегать одновременного применения с темсиролимусом сильных индукторов CYP3A4, таких как карбамазепин. Если пациентам необходимо одновременно назначать карбамазепин и темсиролимус, следует рассмотреть возможность корректировки дозы темсиролимуса.

Как правило, следует избегать применения карбамазепина с лапатинибом. Если лечение карбамазепином начато у пациента, уже принимающего лапатиниб, дозу лапатиниба следует постепенно увеличивать. При отмене карбамазепина дозу лапатиниба следует уменьшить.

Одновременное применение карбамазепина с нефазодоном приводит к тому, что концентрации нефазодона и его активного метаболита в плазме крови недостаточны для достижения терапевтического эффекта. Совместное применение карбамазепина с нефазодоном противопоказано (см. «Противопоказания»).

Необходимо контролировать концентрацию вальпроата при введении или отмене карбамазепина у пациентов, принимающих вальпроевую кислоту.

Кроме того, карбамазепин вызывает или может вызвать снижение уровней следующих ДВ, для которых может потребоваться мониторинг концентраций или корректировка дозировки: ацетаминофен, альбендазол, алпразолам, апрепитант, бупренорфон, бупропион, циталопрам, клоназепам, клозапин, кортикостероиды (например, преднизолон, дексаметазон), циклоспорин, дикумарол, дигидропиридиновые БКК (например, фелодипин), доксициклин, эсликарбазепин, этосуксимид, эверолимус, галоперидол, иматиниб, итраконазол, ламотриджин, левотироксин, метадон, метсуксимид, мидазолам, оланзапин, пероральные и другие гормональные контрацептивы, окскарбазепин, палиперидон, фенсуксимид, фенитоин, празиквантел, ингибиторы протеазы, рисперидон, сертралин, сиролимус, тадалафил, теофиллин, тиагабин, топирамат, трамадол, тразодон, трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин), вальпроат, варфарин, зипрасидон, зонисамид.

Прочие лекарственные взаимодействия

Циклофосфамид является неактивным пролекарством и частично преобразуется в активный метаболит с помощью CYP3A. Сообщается, что скорость метаболизма и лейкопеническая активность циклофосфамида повышаются при одновременном применении с индукторами CYP3A4. Существует вероятность повышения токсичности циклофосфамида при одновременном применении с карбамазепином.

Одновременное применение карбамазепина и лития может увеличить риск нейротоксических побочных эффектов.

Одновременное применение карбамазепина с оланзапином, дантроленом или ибупрофеном может повысить уровень карбамазепина в плазме.

Сообщалось, что одновременное применение карбамазепина и изониазида увеличивает гепатотоксичность, вызванную изониазидом.

Сообщалось об изменениях функции щитовидной железы при комбинированной терапии с другими противосудорожными препаратами.

Одновременное применение карбамазепина с гормональными контрацептивами (например, пероральными контрацептивами и контрацептивами с п/к имплантатами на основе левоноргестрела) может снизить эффективность контрацептивов, поскольку может снизиться концентрация гормонов в плазме. Сообщалось о прорывных кровотечениях и нежелательной беременности. Следует рассмотреть альтернативные или дополнительные методы контрацепции.

У пациентов, длительное время принимавших карбамазепин, наблюдалась резистентность к нервно-мышечному блокирующему действию недеполяризующих нервно-мышечных блокаторов панкурония, векурония, рокурония и цисатракурия. Неизвестно, оказывает ли карбамазепин такое же действие на другие недеполяризующие средства. Пациентов следует тщательно наблюдать на предмет более быстрого восстановления после нервно-мышечной блокады, чем ожидалось, а также может потребоваться более высокая скорость инфузии.

Ожидается, что одновременное применение карбамазепина с ривароксабаном, апиксабаном, дабигатраном и эдоксабаном (пероральные антикоагулянты прямого действия) приведет к снижению концентрации этих антикоагулянтов в плазме, что может оказаться недостаточным для достижения запланированного терапевтического эффекта. В целом следует избегать одновременного применения карбамазепина с ривароксабаном, апиксабаном, дабигатраном и эдоксабаном.

Злоупотребление карбамазепином и зависимость

Никаких сообщений потенциального злоупотребления карбамазепином не было, а также нет данных о психологической или физической зависимости у людей.

Передозировка

Острая токсичность

Наименьшая известная летальная доза: взрослые — 3,2 г (женщина (24 года) умерла от остановки сердца, мужчина (24 года) умер от пневмонии и гипоксической энцефалопатии); дети — 4 г (девочка (14 лет) умерла от остановки сердца), 1,6 г (девочка (3 года) умерла от аспирационной пневмонии).

Пероральная средняя летальная доза у животных (мг/кг): мыши — от 1100 до 3750, крысы — от 3850 до 4025, кролики — от 1500 до 2680, морские свинки — 920.

Признаки и симптомы

Первые признаки и симптомы появляются через 1–3 ч. Наиболее выражены нервно-мышечные нарушения. Сердечно-сосудистые нарушения обычно протекают легче, а тяжелые сердечные осложнения возникают только при приеме внутрь очень высоких доз (>60 г).

Дыхание. Неравномерное дыхание, угнетение дыхания.

ССС. Тахикардия, гипотензия или гипертензия, шок, нарушение сердечной проводимости.

Нервная система и мышцы. Нарушение сознания различной степени тяжести вплоть до глубокой комы. Судороги, особенно у маленьких детей. Двигательное беспокойство, мышечные подергивания, тремор, атетоидные движения, опистотонус, атаксия, сонливость, головокружение, мидриаз, нистагм, адиадохокинезия, баллизм, психомоторные нарушения, дисметрия. Начальная гиперрефлексия, затем гипорефлексия.

ЖКТ. Тошнота, рвота.

Почки и мочевой пузырь. Анурия или олигурия, задержка мочи.

Лабораторные показатели. Отдельные случаи передозировки включали лейкоцитоз, снижение количества лейкоцитов, глюкозурию и ацетонурию. ЭЭГ может показать аритмию.

Комбинированное отравление. При одновременном приеме алкоголя, трициклических антидепрессантов, барбитуратов или гидантоинов признаки и симптомы острого отравления карбамазепином могут усугубляться или изменяться.

Лечение

Прогноз в случаях тяжелого отравления в решающей степени зависит от быстрого выведения ДВ, чего можно добиться, вызывая рвоту, промывая желудок и принимая соответствующие меры для уменьшения всасывания. Если эти меры невозможно без риска реализовать на месте, пациента следует немедленно доставить в больницу, обеспечив при этом сохранность жизненно важных функций. Специфического противоядия не существует.

Выведение ДВ

Вызывание рвоты. Промывание желудка. Даже если после приема ЛС прошло более 4 ч, следует повторно промыть желудок, особенно если пациент также употреблял алкоголь.

Меры по уменьшению всасывания. Активированный уголь, слабительные.

Меры по ускорению выведения. Форсированный диурез.

Диализ показан только при тяжелых отравлениях, вызванных почечной недостаточностью. Заместительное переливание показано при тяжелых отравлениях у маленьких детей.

Угнетение дыхания. Необходимо держать дыхательные пути свободными. При необходимости можно прибегнуть к эндотрахеальной интубации, искусственному дыханию и введению кислорода.

Гипотензия, шок. При введении плазмозаменителя необходимо держать ноги пациента поднятыми. Если АД не повышается, несмотря на меры, принятые для увеличения объема плазмы, следует рассмотреть возможность применения вазоактивных веществ.

Судороги. Диазепам или барбитураты.

Предупреждение

Диазепам или барбитураты могут усугубить угнетение дыхания (особенно у детей), гипотензию и кому. Однако барбитураты не следует применять, если пациент также принимал препараты, ингибирующие МАО, в случае передозировки или во время недавней терапии (за последнюю неделю).

Наблюдение

В течение нескольких дней следует проводить мониторинг дыхания, функции сердца (ЭКГ), АД, температуры тела, зрачковых рефлексов, функции почек и мочевого пузыря.

Лечение отклонений в анализе крови

Если развиваются признаки значительного подавления деятельности костного мозга, предлагаются следующие рекомендации: (1) прекратить прием ДВ, (2) проводить ежедневный общий анализ крови, подсчет тромбоцитов и ретикулоцитов, (3) немедленно выполнить аспирацию костного мозга и трепанобиопсию и повторять с достаточной частотой для мониторинга восстановления.

Специальные периодические исследования могут быть полезны при мониторинге следующих показателей: (1) антитела к лейкоцитам и тромбоцитам, (2) исследования феррокинетики 59Fe, (3) типирование клеток периферической крови, (4) цитогенетические исследования костного мозга и периферической крови, (5) культуральные исследования костного мозга для колониеобразующих единиц, (6) электрофорез Hb для определения Hb A2 и F и (7) уровни фолиевой кислоты и B12 в сыворотке.

Полностью развившаяся апластическая анемия потребует соответствующего интенсивного наблюдения и терапии, для чего следует обратиться за специализированной консультацией.

Способ применения и дозы

Перорально.

Дозировку следует корректировать с учетом индивидуальных потребностей пациента. Рекомендуется низкая начальная суточная доза с постепенным увеличением. Как только будет достигнут адекватный контроль, дозу можно очень постепенно снизить до минимально эффективного уровня. Карбамазепин следует принимать во время еды.

Поскольку доза карбамазепина в виде суспензии приводит к более высоким пиковым уровням, чем та же доза в виде таблетки, рекомендуется начинать с низких доз. Дети от 6 до 12 лет: 1/2 ч.ложки 4 раза/сут с последующим постепенным увеличением дозы, чтобы избежать нежелательных побочных эффектов.

Таблетки карбамазепина пролонгированного действия следует принимать 2 раза/сут.

Эпилепсия

Начальная терапия

Взрослые и дети старше 12 лет. Общая суточная начальная доза составляет 400 мг. Дозировка обычно не должна превышать 1000 мг/сут у детей от 12 до 15 лет и 1200 мг/сут у пациентов старше 15 лет. Дозы до 1600 мг/сут применялись у взрослых в редких случаях.

Дети от 6 до 12 лет. Общая суточная начальная доза составляет 200 мг. Дозировка обычно не должна превышать 1000 мг/сут.

Дети до 6 лет. 10–20 мг/кг/сут 2 раза/сут или 3 раза/сут в виде таблеток или 4 раза/сут в виде суспензии. Рекомендуется увеличивать дозу еженедельно для достижения оптимального клинического ответа при введении 3 или 4 раза/сут.

Невралгия тройничного нерва

Начальная терапия

Общая начальная суточная доза составляет 200 мг. Дозировка не должна превышать 1200 мг/сут.

Меры предосторожности

Предупреждения

Серьезные дерматологические реакции

При лечении карбамазепином сообщалось о серьезных, иногда летальных дерматологических реакциях, включая ТЭН и ССД. Риск этих событий оценивается примерно от 1 до 6 на 10000 новых пациентов в странах с преимущественно европеоидным населением. Однако риск в некоторых азиатских странах оценивается примерно в 10 раз выше. Прием карбамазепина следует прекратить при первых признаках сыпи, за исключением случаев, когда сыпь явно не связана с применением ДВ. Если признаки или симптомы указывают на ССД/ТЭН, не следует возобновлять применение карбамазепина и следует рассмотреть возможность альтернативной терапии.

ССД/ТЭН и аллель HLA-B*1502

Ретроспективные исследования показали, что у пациентов китайского происхождения существует сильная связь между риском развития синдрома ССД/ТЭН при лечении карбамазепином и наличием наследственного варианта гена HLA-B — HLA-B*1502. Более частое возникновение этих реакций в странах с более высокой частотой этого аллеля предполагает, что риск может быть повышен у HLA-B*1502-позитивных пациентов любой этнической принадлежности.

В азиатских популяциях существуют заметные различия в распространенности аллеля HLA-B*1502. Более 15% населения являются HLA-B*1502-позитивными в Гонконге, Таиланде, Малайзии и некоторых частях Филиппин по сравнению с примерно 10% на Тайване и 4% в Северном Китае. У жителей Южной Азии, включая индийцев, распространенность HLA-B*1502, по-видимому, промежуточная, составляя в среднем от 2 до 4%, но в некоторых группах населения она выше. HLA-B*1502 присутствует менее чем у 1% населения Японии и Кореи.

HLA-B*1502 в основном отсутствует у лиц неазиатского происхождения (например, представителей европеоидной расы, афроамериканцев, латиноамериканцев и коренных американцев).

До начала терапии карбамазепином следует провести тестирование на HLA-B*1502 у пациентов, которые относятся к этническим группам, в которых может присутствовать аллель HLA-B*1502. При принятии решения о том, каких пациентов следует включать в скрининг, приведенные выше показатели распространенности HLA-B*1502 могут служить приблизительным ориентиром, учитывая ограничения этих данных из-за большой вариабельности показателей даже внутри этнических групп, сложности установления этнической принадлежности и вероятности смешанного происхождения. Карбамазепин не следует применять у пациентов с положительным результатом по HLA-B*1502, за исключением случаев, когда польза явно перевешивает риски. Считается, что у прошедших тестирование пациентов, у которых выявлен отрицательный результат по данному аллелю, риск развития синдрома ССД/ТЭН низкий (см. «Меры предосторожности», Лабораторные исследования).

У более чем 90% пациентов, получавших карбамазепин, у которых развился ССД/ТЭН, данная реакция возникала в течение первых нескольких месяцев лечения. Эта информация может быть принята во внимание при определении необходимости скрининга пациентов из группы генетического риска, которые в настоящее время принимают карбамазепин.

Не было обнаружено, что аллель HLA-B*1502 позволяет предсказать риск менее серьезных побочных кожных реакций на карбамазепин, таких как макулопапулезная сыпь, или предсказать лекарственную сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (Drug Reaction With Eosinophilia And Systemic Symptoms, DRESS).

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что HLA-B*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЭН у пациентов китайского происхождения, принимающих другие противоэпилептические ЛС, вызывающие ССД/ТЭН, включая фенитоин.

Следует рассмотреть отказ от использования других ЛС, вызывающих ССД/ТЭН, у HLA-B*1502-положительных пациентов, когда альтернативные методы лечения в остальном одинаково приемлемы.

Реакции гиперчувствительности и аллель HLA-A*3101

Ретроспективные исследования у пациентов европейского, корейского и японского происхождения обнаружили умеренную связь между риском развития реакций гиперчувствительности и наличием HLA-A*3101, наследственного аллельного варианта гена HLA-A, у пациентов, получающих карбамазепин. Эти реакции гиперчувствительности включают ССД/ТЭН, макулопапулезные высыпания и DRESS.

Ожидается, что носителями HLA-A*3101 является более чем 15% пациентов японского, индейского, южноиндийского (например, Тамил Наду) и части пациентов арабского происхождения; примерно до 10% пациентов ханьского китайского, корейского, европейского, латиноамериканского и индийского происхождения; и примерно до 5% пациентов афроамериканского, тайского, тайваньского и китайского (Гонконг) происхождения.

Риски и преимущества терапии карбамазепином следует взвесить, прежде чем применять карбамазепин у HLA-A*3101-положительных пациентов.

Применение генотипирования HLA в качестве инструмента скрининга имеет важные ограничения и никогда не должно заменять соответствующую клиническую бдительность и ведение пациентов. У многих HLA-B*1502- и HLA-A*3101-положительных пациентов, получающих карбамазепин, не будет развиваться ССД/ТЭН или другие реакции гиперчувствительности, и эти реакции все еще могут нечасто возникать у HLA-B*1502- и HLA-A*3101-отрицательных пациентов любого этнического происхождения. Роль других возможных факторов в развитии и заболеваемости ССД/ТЭН и возникновении других реакций гиперчувствительности, таких как доза противоэпилептических ЛС, соблюдение режима лечения, сопутствующие ЛС, сопутствующие заболевания и уровень дерматологического наблюдения, не изучены.

Апластическая анемия и агранулоцитоз

Сообщалось о случаях апластической анемии и агранулоцитоза, связанных с применением карбамазепина. Пациенты с неблагоприятными гематологическими реакциями на любое ЛС в анамнезе могут подвергаться особому риску подавления деятельности костного мозга.

DRESS/мультиорганная гиперчувствительность

При применении карбамазепина наблюдалась DRESS, также известная как мультиорганная гиперчувствительность. Некоторые из этих событий были фатальными или опасными для жизни. DRESS обычно, хотя не исключительно, проявляется лихорадкой, сыпью, лимфаденопатией и/или отеком лица в сочетании с поражением других систем органов, например гепатитом, нефритом, гематологическими нарушениями, миокардитом или миозитом, иногда напоминающим острую вирусную инфекцию. Часто присутствует эозинофилия. Это расстройство вариабельно по своей выраженности, и могут быть вовлечены другие системы органов, не упомянутые здесь. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (например, лихорадка, лимфаденопатия) могут присутствовать, даже если сыпь не очевидна. Если такие признаки или симптомы присутствуют, пациента следует немедленно обследовать. Прием карбамазепина следует прекратить, если не может быть установлена альтернативная этиология признаков или симптомов.

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности к карбамазепину были зарегистрированы у пациентов, которые ранее испытывали такую реакцию на противосудорожные препараты, включая фенитоин, примидон и фенобарбитал. Если такой анамнез имеется, следует взвесить преимущества и риски, а в случае начала лечения карбамазепином следует тщательно контролировать признаки и симптомы гиперчувствительности.

Примерно у трети пациентов, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности к карбамазепину, также наблюдаются реакции гиперчувствительности к окскарбазепину (Трилептал®).

Анафилаксия и ангионевротический отек

Сообщалось о редких случаях анафилаксии и ангионевротического отека гортани, голосовой щели, губ и век у пациентов после приема первой или последующих доз карбамазепина. Отек Квинке, вызванный отеком гортани, может привести к летальному исходу. Если у пациента после лечения карбамазепином развивается какая-либо из этих реакций, следует отменить ДВ и начать альтернативное лечение. Этим пациентам не следует повторно назначать карбамазепин.

Суицидальное поведение и мысли

Противоэпилептические препараты (ПЭП), включая препараты карбамазепина, повышают риск суицидальных мыслей или поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым показаниям. Пациентов, получающих любые ПЭП по любым показаниям, следует наблюдать на предмет появления или ухудшения депрессии, суицидальных мыслей или поведения и/или любых необычных изменений настроения или поведения.

Объединенный анализ 199 плацебо-контролируемых клинических исследований (моно- и дополнительная терапия) 11 различных ПЭП показал, что пациенты, рандомизированные в группу одного из ПЭП, имели примерно вдвое больший риск (скорректированный относительный риск 1,8, 95% ДИ: 1,2, 2,7) суицидальных мыслей или поведения по сравнению с пациентами, рандомизированными в группу плацебо. В этих исследованиях, средняя продолжительность лечения в которых составляла 12 нед, предполагаемая частота суицидального поведения или мыслей среди 27863 пациентов, принимавших ПЭП, составила 0,43% по сравнению с 0,24% среди 16029 пациентов, принимавших плацебо, что представляет собой увеличение примерно на 1 случай суицидального мышления или поведения на каждые 530 пролеченных пациентов. В ходе испытаний было зарегистрировано 4 самоубийства среди пациентов, принимавших ЛС, и ни одного самоубийства среди пациентов, принимавших плацебо, но это число слишком мало, чтобы можно было сделать какой-либо вывод о влиянии ДВ на самоубийство.

Повышенный риск суицидальных мыслей или поведения при использовании ПЭП наблюдался уже через неделю после начала лечения ПЭП и сохранялся на протяжении всего оцениваемого периода лечения. Поскольку большинство испытаний, включенных в анализ, не длились более 24 нед, риск суицидальных мыслей или поведения после 24 нед оценить невозможно.

Риск суицидальных мыслей или поведения в целом был одинаковым для всех препаратов в проанализированных данных. Обнаружение повышенного риска при использовании ПЭП с различными механизмами действия и по ряду показаний позволяет предположить, что этот риск применим ко всем ПЭП, используемым по любому показанию. В проанализированных клинических исследованиях риск существенно не менялся в зависимости от возраста (от 5 до 100 лет). В таблице 1 показан абсолютный и относительный риск по показаниям для всех оцененных ПЭП.

Таблица 1

Риск по показаниям для ПЭП в объединенном анализе

ПоказаниеПациенты, получавшие плацебо, число событий на 1000 пациентовПациенты, получавшие ПЭП, число событий на 1000 пациентовОтносительный риск: частота событий у пациентов, принимающих ЛС/частота событий у пациентов, получающих плацебоРазница в рисках: пациенты, принимающие дополнительные ЛС, число событий на 1000 пациентов
Эпилепсия1,03,43,52,4
Психическое расстройство5,78,51,52,9
Другое1,01,81,90,9
Итого2,44,31,81,9

Относительный риск суицидальных мыслей или поведения был выше в клинических исследованиях эпилепсии, чем в клинических исследованиях психиатрических или других состояний, но разница абсолютного риска была одинакова для эпилепсии и психиатрических показаний.

При рассмотрении возможности назначения карбамазепина или любого другого ПЭП, необходимо соразмерить риск суицидальных мыслей или поведения с риском невылеченного заболевания. Эпилепсия и многие другие заболевания, при которых назначают ПЭП, сами по себе вызывают заболеваемость и смертность, а также повышенный риск суицидальных мыслей и поведения.

Если во время лечения возникают суицидальные мысли и поведение, врач, назначающий ЛС, должен определить, может ли появление этих симптомов у конкретного пациента быть связано с заболеванием, которое лечат.

Общее

Карбамазепин продемонстрировал умеренную антихолинергическую активность, которая может вызывать повышение ВГД; поэтому пациенты с повышенным ВГД должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии.

Из-за связи карбамазепина с другими трициклическими соединениями следует учитывать вероятность активации латентного психоза, а у пожилых пациентов — спутанности сознания или ажитации.

Следует избегать применения карбамазепина у пациентов с печеночной порфирией в анамнезе (например, острая интермиттирующая порфирия, вариегатная порфирия, поздняя порфирия кожи). У таких пациентов были зарегистрированы острые приступы в процессе терапии карбамазепином. Также было выявлено, что введение карбамазепина увеличивает количество предшественников порфирина у грызунов, что является предполагаемым механизмом индукции острых приступов порфирии.

Как и все противоэпилептические препараты, отмену карбамазепина следует производить постепенно, чтобы свести к минимуму вероятность увеличения частоты приступов.

Гипонатриемия может возникнуть в результате лечения карбамазепином. Во многих случаях гипонатриемия, по-видимому, обусловлена синдромом неадекватной секреции АДГ (СНС АДГ). Риск развития СНС АДГ при лечении карбамазепином, по-видимому, зависит от дозы. Пациенты пожилого возраста и пациенты, получающие диуретики, подвергаются большему риску развития гипонатриемии. Признаки и симптомы гипонатриемии включают головную боль, новые приступы или их повышенную частоту, трудности с концентрацией внимания, ухудшение памяти, спутанность сознания, слабость и неустойчивость, что может привести к падениям. Следует рассмотреть возможность отмены карбамазепина у пациентов с симптоматической гипонатриемией.

Меры предосторожности

Общие

Перед началом терапии следует собрать подробный анамнез и провести физическое обследование.

Карбамазепин следует применять с осторожностью у пациентов со смешанным судорожным расстройством, включающим атипичные абсансы, поскольку у таких пациентов карбамазепин вызывает увеличение частоты генерализованных судорог (см. «Применение»).

Терапию следует назначать только после критической оценки соотношения пользы и риска у пациентов с нарушениями сердечной проводимости в анамнезе, включая AV-блокаду второй и третьей степени; сердечными, печеночными или почечными повреждениями; побочными гематологическими реакциями или реакциями гиперчувствительности на другие ЛС, включая реакции на другие противосудорожные средства; или прервавших курс терапии карбамазепином.

Сообщалось о случаях AV-блокады, включая блокаду второй и третьей степени, после лечения карбамазепином. Обычно это происходило у пациентов с первичными отклонениями ЭКГ или факторами риска нарушения проводимости.

Сообщалось о нарушениях функции печени, начиная от незначительного повышения активности печеночных ферментов и заканчивая редкими случаями печеночной недостаточности (см. «Побочные действия» и Лабораторные исследования). В некоторых случаях побочные действия со стороны печени могут прогрессировать, несмотря на отмену ЛС. Кроме того, сообщалось о редких случаях синдрома исчезающих желчных протоков. Этот синдром представляет собой холестатический процесс с вариабельным клиническим течением от фульминантного до вялотекущего, сопровождающийся разрушением и исчезновением внутрипеченочных желчных протоков. Некоторые случаи связаны с признаками, которые соответствуют другим иммуноаллергенным синдромам, таким как мультиорганная гиперчувствительность (DRESS-синдром) и серьезные дерматологические реакции. В качестве примера сообщалось о синдроме исчезающих желчных протоков, вызванном ССД, а в другом случае — лихорадкой и эозинофилией.

Поскольку определенная доза суспензии карбамазепина приводит к более высоким пиковым уровням, чем та же доза, введенная в виде таблетки, пациентам, принимающим суспензию, рекомендуется начинать с более низких доз и постепенно увеличивать их, чтобы избежать нежелательных побочных эффектов (см. «Способ применения и дозы»).

Лабораторные исследования

Для пациентов с генетическим риском (см. Предупреждение) рекомендуется типирование на HLA-B*1502 с высоким разрешением. Тест показывает положительный результат, если обнаружен один или два аллеля HLA-B*1502, и отрицательный, если аллели HLA-B*1502 не обнаружены.

Перед началом лечения необходимо провести полный анализ крови, включая тромбоциты и, возможно, ретикулоциты и сывороточное железо. Если у пациента в ходе лечения наблюдается низкое или пониженное количество лейкоцитов или тромбоцитов, за ним следует тщательно наблюдать. Следует рассмотреть вопрос об отмене ЛС при появлении каких-либо признаков значительного подавления деятельности костного мозга.

Во время лечения карбамазепином необходимо проводить начальную и периодическую оценку функции печени, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе, поскольку может возникнуть повреждение печени (см. «Меры предосторожности», Общие и «Побочные действия»).

Карбамазепин следует отменить на основании клинической оценки, если на это указывают новые или ухудшающиеся клинические или лабораторные признаки дисфункции печени или поражения печени, или в случае активного заболевания печени.

Рекомендуются начальные и периодические осмотры глаз, включая щелевую лампу, фундоскопию и тонометрию, поскольку было выявлено, что многие фенотиазины и родственные им ЛС вызывают изменения глаз.

Начальный и периодический общий анализ мочи и определение уровня азота мочевины крови рекомендуются пациентам, получающим карбамазепин, из-за наблюдаемой почечной дисфункции.

Мониторинг уровня в крови (см. «Фармакология») повысил эффективность и безопасность противосудорожных препаратов. Этот мониторинг может быть особенно полезен в случаях резкого увеличения частоты приступов и для проверки соблюдения режима лечения. Кроме того, измерение уровня ДВ в сыворотке крови может помочь определить причину токсичности при использовании более одного ЛС.

Сообщалось, что функциональные пробы щитовидной железы показали снижение показателей при монотерапии карбамазепином.

Сообщалось о влиянии на достоверность некоторых тестов на беременность.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Карбамазепин при введении крысам линии Sprague-Dawley в течение двух лет в дозах 25, 75 и 250 мг/кг/сут приводил к дозозависимому увеличению частоты возникновения гепатоцеллюлярных опухолей у самок и доброкачественных интерстициально-клеточных аденом яичек у самцов.

Таким образом, карбамазепин следует считать канцерогенным для крыс линии Sprague-Dawley. Исследования мутагенности бактерий и млекопитающих с использованием карбамазепина дали отрицательные результаты. Значимость этих результатов относительно применения карбамазепина у человека в настоящее время неизвестна.

Особые группы пациентов

Дети. Существенные доказательства эффективности применения карбамазепина при лечении детей с эпилепсией (см. «Применение») получены в результате клинических исследований, проведенных на взрослых, а также исследований в нескольких системах in vitro, которые подтверждают вывод о том, что (1) патогенетические механизмы, лежащие в основе возникновения судорог, по существу идентичны у взрослых и детей, и (2) механизм действия карбамазепина при лечении судорог по существу идентичен у взрослых и детей.

В целом эта информация подтверждает вывод о том, что общепринятый терапевтический диапазон общего содержания карбамазепина в плазме (т.е. от 4 до 12 мкг/мл) одинаков у детей и взрослых.

Собранные данные были в основном получены в результате кратковременного применения карбамазепина. Безопасность карбамазепина у детей систематически изучалась на протяжении до 6 мес. Данные клинических исследований по более поздним периодам отсутствуют.

Пожилые пациенты. Систематических исследований у пожилых пациентов не проводилось.

Источники информации

rxlist.com, 2024.

Описание проверено

Торговые названия с действующим веществом Карбамазепин

Торговое название Цена за упаковку, руб.
Зептол от 213.00 до 213.00
Карбамазепин от 145.00 до 162.70
Карбамазепин-АЛСИ 129.00
Тегретол® ЦР от 240.00 до 302.00

События

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105

Реклама: Общероссийская общественная организация «Российское научное медицинское общество терапевтов», ИНН 7702370661

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pWuokPrdWg

Наш сайт использует файлы cookie, чтобы улучшить работу сайта, повысить его эффективность и удобство. Продолжая использовать сайт rlsnet.ru, вы соглашаетесь с политикой обработки файлов cookie.