Цефоперазон (Cefoperazonum) описание

Цефоперазон (в виде соли натрия) представляет собой белый порошок, свободно растворимый в воде. Содержит 34 мг натрия (1,5 мЭкв) на 1 г. Молекулярная масса 667,65 Да.

pH 25% (масса/объем) свежевосстановленного раствора варьирует в пределах 4,5–6,5, а цвет раствора — от бесцветного до соломенно-желтого, в зависимости от концентрации.

Полусинтетическое противомикробное ЛС широкого спектра действия, относящееся к цефалоспоринам III поколения.

Механизм действия

Цефоперазон препятствует синтезу клеточной стенки, связываясь с ПСБ и таким образом предотвращая образование связей между цепями образующегося пептидогликана. Цефоперазон обладает устойчивостью к действию пенициллиназ и имеет высокую степень устойчивости ко многим бета-лактамазам, продуцируемым грамотрицательными бактериями.

Фармакодинамика

Механизм резистентности. Существует три основных механизма резистентности к цефоперазону: мутации в мишенях ПСБ, которые происходят в основном у грамположительных бактерий, выработка бета-лактамаз расширенного спектра действия или избыточная экспрессия хромосомно детерминированных бета-лактамаз у грамотрицательных бактерий и снижение поглощения или активный транспорт из некоторых грамотрицательных бактерий.

Взаимодействие с другими противомикробными ЛС. При тестировании in vitro цефоперазон продемонстрировал синергическое действие с аминогликозидами против грамотрицательных бацилл. Клиническое значение результатов этих in vitro исследований неизвестно.

Цефоперазон проявляет активность в отношении следующих микроорганизмов как in vitro, так и при клинических инфекциях.

Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные изоляты), Staphylococcus epidermidis (только метициллинчувствительные изоляты), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитические стрептококки группы B), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитические стрептококки группы А).

Грамотрицательные аэробы: Citrobacter species, Enterobacter species, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella species, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas species, Serratia marcescens.

Грамположительные анаэробы: грамположительные кокки (включая Peptococcus и Peptostreptococcus spp.), Clostridium species (за исключением C.difficile).

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides species.

Имеются следующие результаты in vitro исследований, но их клиническое значение неизвестно. При этом in vitro МПК в отношении не менее 90% приведенных ниже микроорганизмов меньше или равна пограничному значению концентрации, при которой имеется чувствительность к цефоперазону, равной 8 мкг/мл. Однако безопасность и эффективность цефоперазона при лечении клинических инфекций, вызванных этими бактериями, не были установлены в ходе адекватных хорошо контролируемых клинических исследований.

Грамотрицательные аэробы: Bordetella pertussis, Neisseria meningitides, Salmonella spp., Serratia liquefaciens, Shigella spp., Yersinia enterocolitica.

Грамположительные анаэробы: Eubacterium spp.

Грамотрицательные анаэробы: Fusobacterium spp.

Методы определения чувствительности микроорганизмов. При наличии возможности лаборатория клинической микробиологии должна предоставлять врачам результаты тестов in vitro на чувствительность к противомикробным ЛС, используемым в медицинских учреждениях (стационарах), в виде периодических отчетов, описывающих профиль чувствительности внутрибольничных (нозокомиальных) и внебольничных патогенных микроорганизмов, чтобы правильно подобрать противомикробное ЛС для лечения.

Методы разведения. Для определения МПК противомикробных ЛС используются количественные методы. Эти МПК позволяют оценить чувствительность бактерий к противомикробным соединениям. МПК следует определять с использованием стандартизированного метода исследования. Полученные значения МПК следует интерпретировать в соответствии с критериями, приведенными в таблице 1.

Диффузионные методы. Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны, также дают предварительную оценку чувствительности бактерий к противомикробным соединениям. Размер зоны позволяет оценить чувствительность бактерий к противомикробным соединениям. Размер зоны следует определять с помощью стандартизированного метода исследования с использованием бумажных дисков с 75 мкг цефоперазона для оценки чувствительности микроорганизмов к цефоперазону. Критерии интерпретации дисковой диффузии представлены в таблице 1.

Таблица 1

Критерии интерпретации теста на чувствительность к цефоперазону¹

¹ Критерии интерпретации чувствительности основаны на дозе цефоперазона 3 г каждые 6 ч или 4 г каждые 8 ч у пациентов с нормальной функцией почек.
Метициллинчувствительные Staphylococcus spp., определяемые по чувствительности к оксациллину, могут считаться чувствительными к цефоперазону.

² К ним относятся афтотрофные глюкозонеферментирующие грамотрицательные бактерии, за исключением Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter species, Burkholderia species и Stenotrophomonas maltophilia.

³ МПК для анаэробных бактерий определяют с использованием метода разведения в агаре.

Категория «Чувствительные» означает, что противомикробное ЛС, вероятно, будет подавлять рост возбудителя, если достигнет необходимой для этого концентрации в очаге инфекции. Категория «Резистентные» указывает на то, что противомикробное ЛС вряд ли будет подавлять рост возбудителя при достижении концентрации, обычно наблюдаемой в очаге инфекции, и следует выбрать другую терапию.

Контроль качества. Стандартизированные методы тестирования на чувствительность требуют применения соответствующих средств лабораторного контроля для мониторинга и обеспечения качества и прецизионности расходных материалов и реагентов, используемых в анализе, а также соответствующего опыта и квалификации сотрудника, выполняющего тест. Стандартизированный порошок цефоперазона должен обеспечивать диапазон значений МПК, указанный в таблице 2. Для диффузионного метода с использованием диска с 75 мкг цефоперазона должны быть достигнуты критерии, указанные в таблице 2.

Таблица 2

Допустимые диапазоны контроля качества для цефоперазона

¹ МПК для анаэробных бактерий определяют с использованием метода разведения в агаре.
Чувствительность стафилококков к цефоперазону можно определить на основании результатов анализа для пенициллина и либо цефокситина, либо оксациллина.

Фармакокинетика

Концентрация цефоперазона в сыворотке крови и желчи достигает значительных значений даже после однократного применения. В таблице 3 приведены данные по концентрации цефоперазона в сыворотке крови у здоровых добровольцев после введения цефоперазона в дозах 1, 2, 3 или 4 г в виде однократной 15-минутной в/в инфузии с постоянной скоростью или в дозах 1 или 2 г в виде однократной в/м инъекции.

Таблица 3

Концентрация цефоперазона в сыворотке крови при различных режимах дозирования

¹ Время после введения, где 0 — окончание инфузии.

² Значения, полученные через 15 мин после инъекции.

T_1/2 цефоперазона в сыворотке крови составляет приблизительно 2 ч, независимо от способа введения.

В одном фармакокинетическом исследовании введение цефоперазона в виде постоянной инфузии в общей суточной дозе 16 г пациентам с ослабленным иммунитетом осложнений не вызвало. C_ss в сыворотке крови у этих пациентов составляла приблизительно 150 мкг/мл.

Исследования in vitro с сывороткой крови человека показывают, что степень обратимого связывания цефоперазона с белками крови варьирует в зависимости от его концентрации в сыворотке крови от 93% при концентрации 25 мкг/мл до 90% при 250 мкг/мл и 82% при 500 мкг/мл.

Терапевтические концентрации цефоперазона достигаются в следующих тканях и жидкостях организма (таблица 4).

Таблица 4

Цефоперазон выводится в основном с желчью. C_max в желчи обычно достигается в течение 1–3 ч после введения и превышает одновременно достигаемую концентрацию в сыворотке крови до 100 раз. Концентрация цефоперазона в желчи составляет от 66 мкг/мл через 30 мин до 6000 мкг/мл через 3 ч после в/в болюсного введения 2 г цефоперазона.

После однократного в/м или в/в введения с мочой в течение 12 ч выводится в среднем 20–30% цефоперазона. В моче не обнаружено значительного количества метаболитов. После 15-минутной инфузии цефоперазона в дозе 2 г концентрация его в моче составляла более 2200 мкг/мл. После в/м инъекции цефоперазона в дозе 2 г C_max в моче составляла почти 1000 мкг/мл, а терапевтический уровень концентрации поддерживался в течение 12 ч.

Многократное введение цефоперазона с интервалом в 12 ч не приводило к кумуляции ЛС у здоровых добровольцев. C_max в сыворотке крови, AUC и T_1/2 в сыворотке крови у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью существенно не отличаются от таковых у здоровых добровольцев. У пациентов с нарушением функции печени T_1/2 в сыворотке крови удлиняется, а экскреция с мочой увеличивается. У пациентов с комбинированной почечной и печеночной недостаточностью цефоперазон может накапливаться в сыворотке крови.

Цефоперазон применялся в педиатрии, но безопасность и эффективность его применения у детей не установлены. T_1/2 цефоперазона в сыворотке крови составляет 6–10 ч у новорожденных детей с низкой массой тела.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Долгосрочные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала не проводились. Максимальная продолжительность исследований токсичности цефоперазона на животных составляет 6 мес. Ни в одном из генетических токсикологических исследований in vivo или in vitro цефоперазон не продемонстрировал мутагенного потенциала на хромосомном или субхромосомном уровне.

Цефоперазон не вызывал нарушения фертильности и не оказывал влияния на общие показатели репродуктивной функции или развитие плода при введении п/к в суточных дозах до 500–1000 мг/кг (в 10–20 раз превышающих расчетную стандартную однократную клиническую дозу) до и во время спаривания, а также беременным самкам крыс во время беременности. Цефоперазон оказывал неблагоприятное воздействие на семенники препубертатных крыс при всех испытываемых дозировках. П/к введение цефоперазона в дозе 1000 мг/кг/сут (примерно в 16 раз превышающей среднюю дозу для взрослого человека) привело к снижению веса яичек, остановке сперматогенеза, уменьшению популяции зародышевых клеток и вакуолизации цитоплазмы клеток Сертоли. Тяжесть поражений зависела от дозировки (диапазон от 100 до 1000 мг/кг/сут), низкая доза вызывала незначительное снижение количества сперматоцитов. Этот эффект не наблюдался у взрослых крыс. Гистологически поражения были обратимыми при всех дозировках, кроме самых высоких. Однако в этих исследованиях не оценивалось последующее развитие репродуктивной функции у крыс. Связь этих результатов с влиянием на человека неизвестна.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами:

- инфекции дыхательных путей, вызванные S.pneumoniae, H.influenzae, S.aureus (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), S.pyogenes¹ (бета-гемолитические стрептококки группы А), P.aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, E.coli, Proteus mirabilis и Enterobacter species;

- перитонит и другие внутрибрюшные инфекции, вызванные E.coli, P.aeruginosa¹ и анаэробными грамотрицательными палочками (бациллами) (включая Bacteroides fragilis);

- бактериальная септицемия, вызванная S.pneumoniae, S.agalactiae¹, S.aureus, Pseudomonas aeruginosa¹, E.coli, Klebsiella spp.¹, Klebsiella pneumoniae¹, Proteus species¹ (индолположительные и индолотрицательные), Clostridium spp.¹ и анаэробными грамположительными кокками¹;

- инфекции кожи и подкожной клетчатки, вызванные S.aureus (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), S.pyogenes¹ и P.aeruginosa;

- воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит и другие инфекции женских половых органов, вызванные N.gonorrhoeae, S.epidermidis¹, S.agalactiae, E.coli, Clostridium spp.¹, Bacteroides species (включая Bacteroides fragilis) и анаэробными грамположительными кокками (цефоперазон не обладает активностью в отношении Chlamydia trachomatis, поэтому при применении цефоперазона для лечения пациентов с воспалительными заболеваниями органов малого таза, одним из предполагаемых возбудителей которых является C.trachomatis, необходимо добавить соответствующее ЛС с противохламидийным спектром действия);

-  инфекции мочевыводящих путей, вызванные Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa;

- энтерококковые инфекции. Хотя цефоперазон показал клиническую эффективность при лечении инфекций, вызванных энтерококками, в случаях перитонита и других внутрибрюшных инфекций, инфекций кожи и подкожной клетчатки, воспалительных заболеваний органов малого таза, эндометрита и других инфекций женских половых органов, а также инфекций мочевыводящих путей¹, большинство клинических изолятов энтерококков, прошедших тестирование, нечувствительны к цефоперазону, но попадают или находятся в промежуточной зоне чувствительности и обладают умеренной резистентностью к цефоперазону. Однако тестирование чувствительности in vitro может не коррелировать напрямую с результатами in vivo. Несмотря на это, терапия цефоперазоном приводила к клиническому излечению энтерококковых инфекций, в основном полимикробных инфекций. При энтерококковых инфекциях цефоперазон следует применять с осторожностью и в дозах, обеспечивающих достаточную концентрацию цефоперазона в сыворотке крови.

¹ Эффективность в отношении данного организма в данной системе органов изучалась при менее чем 10 инфекциях.

Аллергия на противомикробные ЛС класса цефалоспоринов (диагностированная или известная).

Категория действия на плод по FDA — B.

Исследования репродуктивной функции, проведенные на мышах, крысах и обезьянах в дозах, в 10 раз превышающих дозу для человека, не выявили доказательств нарушения фертильности или вреда для плода в результате применения цефоперазона. Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Поскольку по результатам исследований репродуктивной функции на животных не всегда удается достоверно спрогнозировать реакцию у человека, цефоперазон следует применять во время беременности только по абсолютным показаниям.

Цефоперазон в низких концентрациях обнаруживается в человеческом молоке. Хотя цефоперазон плохо проникает в грудное молоко у человека, следует соблюдать осторожность при назначении цефоперазона кормящим женщинам.

Результаты клинических исследований

В клинических исследованиях наблюдались следующие побочные реакции, признанные ассоциированными с терапией цефоперазоном, а также неясной этиологии.

Реакции гиперчувствительности: как и в случае применения любых цефалоспоринов, реакция гиперчувствительности проявлялась в виде кожных реакций (1 пациент из 45), лекарственной лихорадки (1 из 260) или изменений в результатах пробы Кумбса (1 из 60). Эти реакции чаще возникают у пациентов с аллергией в анамнезе, особенно на пенициллин.

Гематологические реакции: как и в случае применения других бета-лактамных противомикробных ЛС, при длительном применении цефоперазона может возникнуть обратимая нейтропения. Сообщалось о незначительном снижении количества нейтрофилов (1 пациент из 50). Сообщалось о снижении уровня Hb (1 из 20) или гематокрита (1 из 20), что соответствует опубликованным данным по другим цефалоспоринам. Преходящая эозинофилия наблюдалась у 1 пациента из 10.

Со стороны печени: из 1285 пациентов, получавших цефоперазон в клинических исследованиях, у одного пациента с заболеваниями печени в анамнезе во время терапии наблюдалось значительное повышение уровня ферментов печени. Это повышение сопровождалось клиническими признаками и симптомами неспецифического гепатита. После прекращения терапии уровень ферментов вернулся к уровню до лечения, а симптоматика исчезла. Как и в случае применения других противомикробных ЛС, достигающих высоких концентраций в желчи, у 5–10% пациентов, получавших терапию цефоперазоном, наблюдалось легкое преходящее повышение уровня ферментов печени. Значимость этих результатов, которые не сопровождались явными признаками или симптомами печеночной дисфункции, не установлена.

Со стороны ЖКТ: диарея или жидкий стул наблюдались у 1 из 30 пациентов. В большинстве случаев эти явления были легкой или средней степени тяжести и разрешались без дополнительного лечения. Во всех случаях эти симптомы купировались симптоматической терапией или исчезали после прекращения терапии цефоперазоном. Тошнота и рвота отмечались редко.

Симптомы псевдомембранозного колита могут появиться во время или в течение нескольких недель после антибактериальной терапии (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны почек: отмечалось преходящее повышение уровня азота мочевины в крови (1 из 16) и креатинина в сыворотке крови (1 из 48).

Реакции в месте введения: цефоперазон хорошо переносится после в/м введения. Иногда после в/м введения наблюдались преходящие боли (1 из 140). При в/в введении цефоперазона у некоторых пациентов наблюдалось развитие флебита (1 из 120) в месте инфузии.

Результаты пострегистрационного наблюдения

В ходе пострегистрационного периода применения цефоперазона были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку данные об этих реакциях были получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, невозможно достоверно оценить их частоту возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, гипопротромбинемия (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, включая шок и случаи с летальным исходом (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны печени: желтуха, печеночная дисфункция.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, зуд.

Со стороны сосудов: кровотечение (см. «Меры предосторожности»).

Стандартная суточная доза цефоперазона для взрослых составляет 2–4 г, вводимых в равных дозах каждые 12 ч.

При тяжелых инфекциях или инфекциях, вызванных менее чувствительными организмами, общая суточная доза и/или частота введения могут быть увеличены. Успешная терапия наблюдалась при общей суточной дозе цефоперазона 6–12 г, разделенной на 2, 3 или 4 введения от 1,5 до 4 г на одно применение.

При лечении инфекций, вызванных Streptococcus pyogenes, терапию цефоперазоном следует продолжать не менее 10 дней.

Общие

Применение цефоперазона при отсутствии доказанной или с большой долей вероятности предполагаемой бактериальной инфекции вряд ли принесет пользу пациенту, но повысит риск развития лекарственно-резистентных микроорганизмов.

Для снижения развития лекарственно-резистентных микроорганизмов и сохранения эффективности цефоперазона и других противомикробных ЛС цефоперазон следует применять только для лечения или профилактики тех инфекций, которые доказанно или предположительно вызваны чувствительными бактериями. При наличии информации о культуре и чувствительности микроорганизмов ее следует учитывать при выборе или коррекции антибактериальной терапии. При отсутствии такой информации, эмпирическому выбору терапии могут способствовать местные эпидемиологические данные и данные об особенностях чувствительности микроорганизмов.

Синергизм между цефоперазоном и аминогликозидами был продемонстрирован в отношении многих грамотрицательных бактерий. Однако такое усиление активности этих комбинаций непредсказуемо. Если рассматривается комбинированная терапия, необходимо провести тесты на чувствительность in vitro для определения активности ЛС, входящих в комбинацию, и следует тщательно контролировать функцию почек.

Цефоперазон не вызывает значительной нефротоксичности, хотя при его применении наблюдалось преходящее повышение уровня азота мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови. Однако одновременное применение аминогликозидов и других цефалоспоринов вызывало нефротоксичность.

Цефоперазон в значительной степени выводится с желчью. У пациентов с печеночной недостаточностью и/или обструкцией желчевыводящих путей T_1/2 цефоперазона в сыворотке крови увеличивается в 2–4 раза. В целом общая суточная доза, превышающая 4 г, у таких пациентов не требуется. При введении более высоких доз следует контролировать концентрацию цефоперазона в сыворотке крови.

Поскольку почечная экскреция не является основным путем выведения цефоперазона, пациентам с почечной недостаточностью при применении цефоперазона в терапевтических дозах, коррекция дозы не требуется. При применении цефоперазона в высоких дозах следует периодически контролировать его концентрацию в сыворотке крови. Если наблюдаются признаки кумуляции, дозировку следует снизить.

Во время гемодиализа T_1/2 цефоперазона несколько сокращается. Таким образом, введение цефоперазона следует планировать на период после процедуры диализа. У пациентов с нарушением функции печени и серьезным заболеванием почек дозировка цефоперазона не должна превышать 1–2 г/сут без тщательного контроля его концентрации в сыворотке крови.

Как и при применении других противомикробных ЛС, дефицит витамина K у пациентов, получавших лечение цефоперазоном, возникал редко. Механизм, вероятно, связан с подавлением микрофлоры кишечника, которая обычно синтезирует этот витамин. В группу риска входят пациенты с нарушениями питания, состояниями мальабсорбции (например, муковисцидоз), алкоголизмом, а также находящиеся на длительном избыточном питании (в/в или через назогастральный зонд). Сообщалось о развитии гипопротромбинемии с кровотечением или без него. У таких пациентов следует контролировать ПВ и по показаниям вводить экзогенный витамин K.

Сообщалось о дисульфирамоподобной реакции, характеризующейся гиперемией, потливостью, головной болью и тахикардией, при употреблении алкоголя (пиво, вино) в течение 72 ч после введения цефоперазона. Следует предостеречь пациентов от употребления алкогольных напитков после введения цефоперазона.

Длительное применение цефоперазона может привести к чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов. Если во время терапии развивается суперинфекция, необходимо принять соответствующие меры.

Цефоперазон следует назначать с осторожностью лицам, имеющим в анамнезе заболевания ЖКТ, особенно колиты.

Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о развитии серьезных и иногда приводящих к летальному исходу реакциях гиперчувствительности (анафилактических) у пациентов, получающих бета-лактамные противомикробные ЛС, включая цефоперазон. Эти реакции чаще возникают у лиц с реакцией гиперчувствительности на различные аллергены в анамнезе. Перед началом применения цефоперазона следует выяснить, не наблюдались ли у пациента ранее реакции гиперчувствительности на цефалоспорины, пенициллины, карбапенемы или другие ЛС. Следует соблюдать осторожность при назначении цефоперазона пациентам с аллергией на бета-лактамные ЛС. При возникновении аллергической реакции на цефоперазон терапию следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile, наблюдается при применении практически всех противомикробных ЛС, включая цефоперазон, а ее степень тяжести может варьировать от легкой диареи до жизнеугрожающего колита. Применение противомикробных ЛС нарушает нормальную флору толстой кишки, что приводит к чрезмерному росту C.difficile.

C.difficile вырабатывает токсины А и В, которые способствуют развитию Clostridium difficile-ассоциированной диареи (CDAD). Штаммы C.difficile, продуцирующие гипертоксин, вызывают повышенную заболеваемость и смертность, поскольку эти инфекции могут быть рефрактерны к антибактериальной терапии и потребовать колэктомии. Возможность развития CDAD необходимо рассматривать у всех пациентов, у которых на фоне приема антибиотиков развивается диарея. Необходимо тщательно собирать анамнез, поскольку, по имеющимся данным, CDAD может возникнуть и через 2 мес после применения противомикробных ЛС.

При подозрении или подтверждении CDAD может потребоваться прекращение применения антибиотиков, не активных против C. difficile. В соответствии с клиническими показаниями следует контролировать объем жидкости и электролитов, проводить обогащение белком, лечение антибиотиками, активными против C.difficile, и хирургическое обследование.

Кровотечение

При применении цефоперазона сообщалось о серьезных кровотечениях, включая случаи с летальным исходом. Следует наблюдать за состоянием пациентов на возникновение признаков развития кровотечения, тромбоцитопении и коагулопатии. Следует отменить терапию цефоперазоном, если кровотечение не прекращается и не найдено альтернативных объяснений.

Влияние на результаты лабораторных тестов

При использовании реактивов Бенедикта или Фелинга может возникнуть ложноположительная реакция на глюкозу в моче.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения цефоперазона у детей не установлены.

Пожилой возраст. Клинические исследования цефоперазона натрия не включали достаточного количества пациентов от 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция на цефоперазон от таковой у более молодых пациентов. Другие сообщения о клиническом опыте не выявили различий в ответах на терапию цефоперазоном между пожилыми и более молодыми пациентами. Следует с осторожностью подбирать дозу цефоперазона для пациентов пожилого возраста, обычно начиная с нижней границы диапазона дозирования, с учетом большей частоты снижения функции печени, почек или сердца, а также наличия сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии.

Product monograph, 2015.